Антиэстрогены что это такое

Антиэстрогены что это такое

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM). Эстрогеновые рецепторы принадлежат к группе рецепторов, регулирующих транскрипцию. Женский половой гормон эстрадиол является агонистом этих рецепторов. Существует несколько препаратов, которые являются антагонистами эстрогена.

Интересно, что их эффекты связаны с агонистами эстрогенов в определенных тканях. Вероятно, это объясняется тем, что каждый лиганд индуцирует специфическую конформацию эстрогенового рецептора. Комплексылиганд-эстрогеновый рецептор взаимодействуютс коактиваторами или репрессорами на определенной последовательности гена.

Корегуляторы отличаются в различных тканях, давая возможность каждому SERM формироватьтканеспецифическую активность. Терапевтически значимо то, что виды эстрогеновых и антиэстрогеновых эффектов отличаются по химической структуре вещества среди препаратов данного класса.

Полезно сравнивать профиль активности SERM с эстрадиолом, в частности, в отношении эффектов, которые наблюдаются в постменопаузе. При длительном введении эстрадиола риск рака эндометрия увеличивается. Одновременное введение гестагена предупреждает данный эффект. Рак молочной железы встречается чаще, так же как и тромбоэмболические заболевания.

Эстрадиол эффективно купирует климактерические приливы и потливость. После длительного лечения он снижает частоту переломов вследствие остеопороза заснет предупреждения потери эстрогензависимой части костной массы. Тем не менее эстрогены больше не рекомендуют использовать с этой целью из-за неблагоприятного соотношения пользы и риска.

а) Кломифен — производное стильбена, которое вводится внутрь при лечении женского бесплодия. Будучи антагонистом эстрогеновых рецепторов в аденогипофизе, он ослабляет подавление эстрадиолом секреции гонадотропина по принципу обратной связи. Итоговое повышение высвобождения ФСГ вызывает ускорение созревания фолликулов незрелой яйцеклетки.

Например, кломифен можно использовать при лечении расстройств желтой фазы, связанных с нарушением созревания фолликула или при лечении синдрома поликистоза яичников. Поскольку его можно применять только в определенные дни овариального цикла, необходим препарат, которые можно вводить длительно.

б) Тамоксифен — производное стильбена, которое используется при метастазирующем раке молочной железы для блокады эстрогенной стимуляции, вызывающей рост опухолевых клеток. Как смешанный антагонист/частичный агонист эстрогена тамоксифен скорее усиливает, а не ослабляет климактерические жалобы.
В то же время он проявляет агонистические свойства, которые интересны как потенциальный фактор риска,когда планируется использование препарата для профилактики рака молочной железы.

в) Ралоксифен одобрен для лечения и профилактики остеопороза. Как показано в таблице на рисунке ниже, он вызывает другие благоприятные, а также нежелательные реакции.

г) Антагонист эстрогеновых рецепторов фулвестрант — это резервный препарат для лечения гормонозависимого рака молочной железы.

д) Антагонист гестагеновых рецепторов. Примерно через 1 нед. после оплодотворения эмбрион имплантируется в эндометрий в виде бластоцисты. За счет секреции человеческого хорионического гонадотропина (ЧХГ, в основном Л Г) трофобласт поддерживает желтое тело и секрецию прогестерона, что предотвращает менструальное кровотечение.

Мифепристон является антагонистом гестагеновых рецепторов и вызывает отслойку эндометрия. Следовательно, он действует как абортивный препарат в ранний период беременности. Его применение вызвало споры среди врачей (при сравнении побочных эффектов мифепристона с хирургическим вмешательством) и этически идеологические конфликты.

е) Ингибиторы ароматазы — дополнительный принцип антиэстрогенной терапии, который основан на подавлении синтеза эстрогена. Они используются в основном при лечении распространенного рака молочной железы в случае, когда опухоль теряет чувствительность к эстрогену, и у пациенток после менопаузы. Тем не менее один препарат в данном классе (анастрозол) разрешен к использованию при раннем раке молочной железы.

Ароматаза. Фермент превращает андрогены, например тестостерон и андростендион, в эстрогены (эстрадиол и эстрон). Эта реакция включает в себя отщепление метиловой группы на атоме C10 и ароматизацию кольца А. Ароматаза представляет собой изофермент CYP19.

У женщины во время репродуктивной фазы большая часть циркулирующих эстрогенов образуется в яичниках, где эстрадиол синтезируется в зернистых клетках созревающих третичных фолликулов. Оболочечные клетки, окружающие зернистые клетки, обеспечивают предшественниками андрогенов. ФСГ стимулирует образование эстрогенов, индуцируя синтез ароматазы в зернистых клетках. Изоформа 17β-гидроксистероиддегидрогеназа катализирует превращение андростендиона в тестостерон и эстрона в эстрадиол.

После менопаузы яичники не функционируют. Тем не менее эстрогены не исчезают полностью из крови, т. к. они продолжают поступать в кровоток из некоторых других тканей, в частности подкожной жировой ткани, которая продуцирует эстрон. Поэтому при гормонозависимом раке молочной железы ростопухоли стимулируется. Кроме того, раковые клетки молочной железы могут сами продуцировать эстрогены посредством ароматазы.

Следует отметить, что ароматаза имеет значение и у мужчин. В остеобластах она вызывает продукцию остеоанаболического эстрадиола из тестостерона.

Ингибиторы ароматазы служат для устранения экстраовариального синтеза эстрогенов у пациенток с раком молочной железы. Этого эффекта можно добиться только в постменопаузе, т. к., будучи ФСГ-зависимым ферментом, овариальная ароматаза подвергается регуляции женских половых гормонов по принципуобратной связи. Падение концентрации эстрадиола в крови приводит к повышению высвобождения ФСГ с компенсаторным повышением синтеза ароматазы и эстрогенов.

Две группы ингибиторов различают по химической структуре и механизму действия. Стероидные ингибиторы (форместан, экземестан) соединяются с участком связывания андрогена в ферменте и в виде промежуточных продуктов приводят к необратимому его подавлению. Нестероидные ингибиторы (анастрозол, летрозол) присоединяются к разным участкам связывания фермента. Посредством своего триазольного кольца они необратимо взаимодействуют с гемовым железом цитохрома Р450.

Среди побочных эффектов преобладают климактерические жалобы, отражающие снижение уровня эстрогена. В отличие от SERM (тамоксифена, который используется по такому же показанию) ингибиторы ароматазы не стимулируют рост эндометрия и не повышают риск тромбоэмболических осложнений.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Антиэстрогены что это такое

Рак молочной железы — серьезное заболевание, которое в том числе зависит от уровня эстрогенов. А еще часто говорят про метаболиты эстрогенов и их соотношение. Без медицинского образования разобраться в этом сложно. Мы попросили экспертов проекта «Новая жизнь» ответить на самые частые вопросы простым и понятным языком (насколько это вообще возможно). Прочитав эту статью, вы узнаете, что такое эстрогены и их метаболиты, как они связаны с женским здоровьем и многом другом не менее важном.

— Давайте для начала разберемся, что такое эстрогены и зачем они нужны.

Эстрогены — это половые гормоны. Их так называют, потому что они в основном действуют на репродуктивную систему женщины, то есть на те органы, которые нужны для беременности, рождения ребенка и кормления. Например, эстрогены помогают организовать менструальный цикл, чтобы женщина была готова к зачатию. У женщин эстрогенов намного больше, чем у мужчин. Собственно говоря, именно эстрогены делают женское тело женским.

У эстрогенов есть и другие функции. Например, они поддерживают здоровье костей, влияют на настроение, уровень холестерина, функцию сердца и сосудов и даже немного на состояние кожи. Каждый врач, который занимается женским здоровьем, должен хотя бы немного разбираться в эстрогенах. Чаще всего анализы на эстрогены назначают врачи-гинекологи. Грамотного врача интересует не сам гормон, а вся система, в которой он работает.

— Верно ли, что эстрогены бывают разные и что работают они в организме тоже по-разному?

Да, эстрогены — это собирательное название для нескольких гормонов. Три самых главных — это эстрон, эстрадиол и эстриол. Они отличаются друг от друга по строению и немножко по своей задаче. Эстрадиол — самый главный и самый известный. Он организует менструальный цикл и поддерживает женское здоровье вплоть до последней менструации. После этого главным становится эстрон, хотя его в организме меньше. Поэтому иногда врачи после 50 лет дают женщине небольшие дозы эстрадиола, чтобы она лучше себя чувствовала. Что касается эстриола, то он наиболее активен во время беременности.

— Что такое метаболиты эстрогенов и почему они важны?

В природе ничто не исчезает бесследно. После того как гормон пришел в клетку и сказал ей, что делать, его нужно куда-то деть. Иначе он продолжит давать сигналы, и клетка запутается. Поэтому в клетке есть специальная система, которая берет эстроген и меняет его структуру. Это процесс называется — метаболизм эстрогенов, а получившиеся новые молекулы — метаболиты эстрогенов. Они нужны для того, чтобы выводить использованные эстрогены из организма. Если бы их не было, то эстрогены накопились бы в организме, а это вредно.

— Говорят, что есть разные метаболиты. Чем они отличаются?

Сначала пару слов о том, как работает метаболизм эстрогенов. Это сложная цепочка химических реакций. Её можно сравнить с химической фабрикой. На входе — эстрогены, на выходе — метаболиты. И вот на этой фабрике есть три конвейера. В зависимости от того, на какой конвейер попадет эстроген, получится тот или иной метаболит. Чтобы не путаться, врачи и химики используют цифры — 2, 4 и 16. Можно сказать, что они обозначают, по какому конвейеру прошел эстроген. Например, 2-гидроксиэстрон и 2-гидроксиэстрадиол это разные молекулы, но обе получаются на одном конвейере. А вот 16-альфа-гидроксиэстрон или 4-гидроксиэстрадиол это уже продукты других конвейеров.

Это важно, потому что у метаболитов с разных конвейеров — разные химические свойства. Чтобы не путаться, скажем так: 2-метаболиты ослабляют сигнал эстрогенов, а 4-метаболиты и 16-метаболиты — дают такой же сигнал, как эстрогены или даже сильнее. Поэтому если у женщины есть факторы риска онкологических заболеваний, то 2-метаболиты для нее полезны, а 16-метаболиты — вредны. Поэтому врачей интересует соотношение 2-метаболитов и 16-метаболитов. Если 2-метаболитов больше, то эстрогенам будет сложнее заставить клетку расти. А если 16-метаболитов больше, то она будет расти сильнее. Что касается 4-метаболитов, то они действуют по-разному, и мы не будем в них подробно разбираться.

Врачи стараются подавить сигнал эстрогенов, чтобы клетки опухоли не росли. Например, для этого назначают тамоксифен — он не дает эстрогенам стимулировать рост клеток. Но у тамоксифена есть побочные эффекты, потому что он выключает все сигналы эстрогенов, и полезные, и вредные. Поэтому врачи придумали другие способы влиять на сигнал эстрогенов. Если сделать так, чтобы фабрика, про которую мы говорили, производила побольше безопасных 2-метаболитов и поменьше вредных 16-метаболитов, то организму будет проще бороться с опухолью или не давать ей возникнуть.

— Как же тогда понять, сколько и каких метаболитов производится?

Вот для этого как раз и нужен анализ на метаболиты эстрогенов. Обычно, когда мы делаем анализ, лаборатория нам выдает результаты с табличкой, в которой перечислены разные метаболиты и их уровни. Это выглядит примерно так:

Когда мы получаем анализ, мы сразу смотрим, попадают ли наши уровни в нормальные значения. По этой табличке видно, что вроде бы все метаболиты в пределах нормы. Но радоваться рано, потому что нас интересуют не сами метаболиты, а их соотношение. Нам надо понять, каких метаболитов больше, а для это надо разделить хорошие на плохие. Обычно лаборатория это делает сама. Например, в бланке анализа может быть вот такая строчка:

(2-OHE1 + 2-OHE2) / 16a-OHE1 = 3,02

Разберемся, что есть что. В первой части, до знака деления у нас скобки. В этих скобках — два разных метаболита. По цифре «2» в названии мы понимаем, что это полезные 2-метаболиты. После знака деления у нас стоит опасный 16-метаболит. Все это значит, что в лаборатории посмотрели уровень каждого метаболита, а потом разделили 2-метаболиты на 16-метаболит. И получился результат — 3,05.

Чтобы было понятнее, давайте посмотрим, как это выглядит с цифрами:

2,69 + 6,32 / 2,986 = 3,02

Получается, что у этой женщины соотношение метаболитов — 3,02. Осталось понять, хорошо это или нет. У врачей для этого есть простое правило. Если соотношение больше 2, это значит, что хороших метаболитов в два раза больше, и это хорошо. Если соотношение меньше 2, то это не очень хорошо. В целом, чем соотношение выше, тем лучше. Чем ниже, тем хуже. Например, у другой женщины мы получаем такие результаты:

1,09 + 2,13 / 4,49 = 0,71

Результат 0,71 означает, что соотношение низкое, то есть что опасных 16-метаболитов намного больше. Это значит, что клетки получают сигнал для роста, и повышен риск различных заболеваний. Нужно что-то делать, и чуть позже мы поговорим об этом.

— Какой анализ лучше сдавать на метаболиты эстрогенов?

Метаболиты эстрогенов обычно смотрят в моче. Иногда в разовой порции, иногда — в суточной. Если есть возможность, то лучше делать в суточной, потому что тогда мы получаем более точную картину.

— Как подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не нужно. Если вы сдаете разовую мочу, то нужно утром собрать среднюю порцию в стерильный контейнер (вам его дадут в лаборатории или продадут в аптеке). Средняя порция означает, что надо начать мочиться в унитаз, потом подставить контейнер под струю и потом его убрать.

Если вы сдаете суточную мочу, то все чуть сложнее. В лаборатории вам дадут два контейнера — большой и маленький. В день, когда вы начинаете собирать мочу, утром вы мочитесь в унитаз, потому что первая суточная порция не учитывается. Далее в течение 24 часов вы мочитесь только в большой контейнер, даже если проснулись ночью. Хранить его надо в холодильнике на нижней полке (температура от 2 до 8 градусов, замораживать нельзя). На следующее утро вы также мочитесь в контейнер, а затем измеряете объем мочи (на контейнере есть мерные деления) и потом хорошенько перемешиваете мочу, отливаете 50-100 мл в маленький контейнер, и в течение часа относите в лабораторию. На маленьком контейнере нужно написать, сколько вы всего собрали мочи.

Есть еще несколько правил: во время сбора мочи вы пьете и едите как обычно, не принимаете алкоголь, стараетесь воздерживаться от физических нагрузок, не принимаете мочегонные препараты. Если все это выполнить, то анализ будет более точным.

— Кому это исследование показано?

Его можно делать любой женщине, у которой есть факторы риска онкологических заболеваний и некоторые другие проблемы. Самые частые из них — ожирение, нерегулярный менструальный цикл, разные виды дисфункции яичников. И конечно, любые проблемы с молочной железой. Анализ на соотношение метаболитов не заменяет собой другие анализы (например, на генетическую предрасположенность к онкологии). Но он помогает более эффективно планировать профилактику и смотреть, как она работает. — Что даст этот анализ, чему он поможет?

Давайте представим себе такую ситуацию. Есть женщина, которой 55 лет. Несколько лет назад у нее нашли рак молочной железы, сделали ей операцию и провели курс терапии. Сейчас ей вроде бы ничего не угрожает. Но врач решает проверить, насколько высок риск рецидива. Для этого женщина делает анализ на соотношение метаболитов, и оказывается, что оно очень низкое. Значит риск повышен. Врач дает ей рекомендации по профилактике и просит сдать анализ повторно через полгода. Женщина выполняет все рекомендации и на повторном анализе видит, что соотношение метаболитов выросло. Это значит, что риск снизился. Значит теперь она точно не заболеет?

К сожалению, риск есть всегда. Рак — это серьезное заболевание, и никто не может дать полной гарантии, что он не возникнет или что не будет рецидива. Но профилактика все равно нужна. Давайте посмотрим на это с другой стороны. Когда человек ездит на машине, всегда есть риск попасть в аварию и пострадать. Но этот риск бывает разным. Если водитель аккуратный и хорошо знает правила, машина — надежная и каждый год проходит техобслуживание, а дорога — чистая и безопасная, то риск очень низкий. А вот если водитель пьяный, машина дымит и скрипит, а на дороге — лед и туман, то риск очень высокий. Поэтому все, что мы можем сделать — это всеми силами снижать риск.

— Поговорим о профилактике.

Профилактика рака молочной железы бывает двух видов. Первый — это хемопрофилактика, то есть разные лекарственные средства, которые снижают активность сигнала эстрогенов. Их должен назначать врач. Второй — это здоровый образ жизни. Врачи рекомендуют не курить, больше двигаться, есть здоровую пищу. Это универсальные рекомендации, но для женщин они особенно важны. Дело в том, что правильное питание дает необходимые ресурсы для правильной работы нашей фабрики метаболитов. То есть, если женщина лучше питается, то у нее больше полезных метаболитов и меньше опасных.

— Какие продукты рекомендуется употреблять для улучшения процесса метаболизма эстрогенов?

Исследования последних лет показали, что лучше всего на эту роль подходят растения из семейства крестоцветных. Речь идет о брокколи, цветной капусте и кабачках. В процессе эволюции они научились синтезировать вещество, которое называется индол-3-карбинол. Оно помогает нашей внутренней фабрике работать лучше и производить больше полезных метаболитов. В результате соотношение метаболитов повышается, а риск снижается.

В крупном европейском исследовании сравнили людей, которые ели крестоцветные регулярно и тех, кто ел их редко или вообще не ел. Оказалось, что за счет крестоцветных можно снизить вероятность рака молочной железы на 17%. Это не очень много с точки зрения статистики, но для конкретных женщин, у которых не возникло рака молочной железы, это хороший результат.

— У многих сейчас возникнет вопрос, неужели теперь нужно каждый день есть брокколи или цветную капусту?

Можно, но, во-первых, не все любят брокколи, а во-вторых, часть полезных веществ погибает при термической обработке. Поэтому проще принимать биологически активную добавку к пище, которая уже содержит индол-3-карбинол. Например, в России есть БАД, который называется Промисан. В Промисане содержится необходимая для профилактики доза индол-3-карбинола, а также еще несколько полезных веществ — экстракт зеленого чая (помогает бороться с воспалительными процессами) и витамины. Промисан принимают два раза в сутки по две капсулы, одновременно с приемом пищи, в течение 3-6 месяцев. В сочетании с регулярной физической активностью и снижением веса это может дать хороший результат. И вот, чтобы его оценить, нам и нужны метаболиты эстрогенов.

Давайте разберем на примере. Допустим, есть женщина, которая хочет снизить риск рака молочной железы или рецидива. Она сдает анализы на метаболиты эстрогенов и начинает заниматься профилактикой: принимает индол-3-карбинол, старается больше двигаться, пробует бросить курить. Через полгода она сдает анализ и еще раз смотрит, что получилось. Если она все сделала правильно, то соотношение должно повыситься. Например, оно было 1.5, а стало 4.2. Это значит, что полезных 2-метаболитов стало больше, и поэтому риск снизился. Это хороший сценарий, а что может пойти не так? Да, в жизни бывает по-разному. Давайте посмотрим на другие сценарии.

— Можно ли Промисан сочетать с химиотерапией рака молочной железы?

Да, можно, он не мешает другим лекарствам (даунорубицин, паклитаксел, доксорубицин и другие). Но если вы наблюдаетесь у врача и получаете химиотерапию, то с врачом все равно нужно посоветоваться.

— Почему именно Промисан, а не другие препараты индол-3-карбинола, которые подешевле?

Потому что в отличие от большинства БАД, Промисан делают, соблюдая все необходимые технологические процедуры. Покупая Промисан, вы платите за две вещи: качественное сырье и правильную технологию производства. Если вам предлагают купить «то же самое, но дешевле», это значит, что производитель либо сэкономил на сырье, либо сэкономил на производстве. В результате это всегда экономия на вашем здоровье. Также хочется отметить, что Промисан клинически тестирован, что сложно найти у других БАД.

И помните, что лечение и профилактика — это разные вещи. Лечением занимается врач, для этого он может назначить лекарственное средство или сделать операцию. А вот профилактика — это задача пациента, врач здесь может только дать совет. Доктор может удалить опухоль, но не может за пациента каждый день есть полезную еду (или принимать БАД) или больше двигаться.

Источник

Антиэстрогенные препараты

Содержание

Принципы действия антиэстрогенов и антигестагенов [ править | править код ]

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР, или англ. SERM) (А). Эстрогенные рецепторы относятся к группе рецепторов, регулирующих транскрипцию. Женский половой гормон эстрадиол является агонистом этих рецепторов. Вещества данной группы могут действовать как антагонисты, хотя во многих тканях ведут себя как агонисты. Такое поведение объясняется тем, что для присоединения к эстрогенному рецептору лиганд должен принять специфическую конформацию. Комплексы лиганда и эстрогенного рецептора, связывающиеся с определенными участками генома, выступают в роли коактиваторов или корепрессоров. Структура корегуляторов в разных тканях различна, так что эффекты от различных препаратов группы СМЭР органоспецифичны. С медицинской точки зрения важно, что препараты эстрогенного и антиэстрогенного действия из этой группы лекарств различаются по специфичности.

Имеет смысл дать характеристику этой группе лекарств и обратить внимание на их активность в период постменопаузы. Постоянный прием эстрадиола повышает риск развития рака эндометрия. Если дополнительно назначены гестагены, то риск заболевания снижается. Выявляется больше случаев заболевания раком молочной железы, что однако может объясняться усилением врачебного контроля. Эстрадиол повышает риск тромбоэмболии. Он облегчает протекание климакса, ослабляя приливы жара и потоотделение, а при длительном употреблении уменьшает риск развития остеопороза, так как препятствует потере эстрогензависимых составляющих костных тканей. Однако применять эстрогены для этой цели все-таки не рекомендуется из-за неблагоприятного соотношения действия и возможного риска.

Кломифен — производное стильбена— применяется для лечения бесплодия у женщин. Вследствие антагонистического действия на эстрогенные рецепторы передней доли гипофиза отрицательная обратная связь от действия эстрадиола нарушается, и продукция гонадотропина увеличивается. Рост уровня ФСГ приводит к ускорению созревания фолликула. Кломифен назначают при недостаточности функции желтого тела вследствие нарушения созревания фолликула, а также при поликистозе яичников. Препарат принимают только в определенные дни цикла, он не оказывает постоянного действия.

Тамоксифен — производное стильбена — применяется при метастазирующей опухоли молочной железы с целью блокирования эстрогенных стимулов к пролиферации. Препарат облегчает протекание климакса благодаря антиэстрогенному действию. Наряду с этим он обладает агонистическим эффектом, который должен учитываться как фактор риска.

Ралоксифен применяют для профилактики остеопороза в постклимактерический период. О преимуществах и недостатках препарата см. таблицу.

Антагонисты гестагенных рецепторов. Через неделю после оплодотворения эмбрион (в форме бластоциты) внедряется в эндометрий. Зародыш продуцирует хориогонадотропин (ЧХГ), действующий аналогично ЛГ и способствующий сохранению желтого тела, продукции прогестерона и препятствует возникновению менструации. Мифепристон как антагонист гестагенных рецепторов препятствует сохранению слизистой матки в ранние сроки беременности, т. е. действует как абортивное средство. Возможность его применения широко дискутируется (в плане сравнения побочных эффектов препарата и хирургического вмешательства), а также обсуждается этическая сторона его назначения. В Германии он изъят из продажи.

Антиэстрогенные препараты и спорт [ править | править код ]

К третьему классу антиэстрогенных препаратов относятся прочие вещества, способные тем или иным способом снижать уровень эстрогенов в крови. К ним прежде всего принадлежат тамоксифеноподобный препарат кломифен и его аналоги, а также препараты разных фармакологических групп циклофенил и провирон.

Кломифен в форме цитрата (кломид, клостильбегит, ардомон, гравозан, серофен, серпафар, фертилин, фертомид и др.) близок к нестероидному эстрогену диэтистильбэстролу, однако, эстрогенной активности не проявляет. По химической структуре кломифен схож с основным представителем антиэстрогенных препаратов из класса ИМРЭ — тамоксифеном и представляет собой 1-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-фенил]-1,2-дифенил-2-хлорэтилена цитрат.

Кломифен относится к антиэстрогенным препаратам, поскольку специфически связывается с эстрогензависимыми рецепторами в гипоталамусе и яичниках. В небольших дозах, благодаря механизму отрицательной обратной связи, кломифен и его аналоги усиливают секрецию гонадотропинов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов) и стимулируют овуляцию. При малом содержании в организме эндогенных эстрогенов кломифен проявляет умеренный эстрогенный эффект, однако, при высокой концентрации собственных эстрогенов оказывает антиэстрогенное действие. Уменьшая содержание циркулирующих эстрогенов, индуцирует преходящее усиление выброса гонадотропинов; в больших дозах может тормозить его.

Еще одной отличительной чертой кломифена является то, что при определенных условиях он выступает не как блокатор, а как активатор эстрогеновых рецепторов. Все зависит от того, присоединился ли одновременно с препаратом, к рецептору определенный кофактор. Тип кофактора является тканеспецифичным, т. е. в одних тканях (гипоталамус, грудные железы) кломифен является блокатором эстрогеновых рецептором, а в других (костная ткань) — активатором тех же рецепторов. Последнее действие кломифена на организм является позитивным, поскольку помогает избежать развития остеопороза.

Такие антиэстрогенные препараты как кломифен в соответствующих дозах используются для стимулирования овуляции при ановуляторной дисфункции яичников, бесплодии, маточных кровотечениях дисфункционального генеза, некоторых формах аменореи и др. Благодаря гонадотропному влиянию, этот препарат применяют при андрогенной недстаточности, олигоспермии у мужчин и при задержке полового и физического развития у подростков.

Форма выпуска: таблетки по 50 мг. При приеме внутрь хорошо всасывается. Метаболизируется в печени, экскретируется с желчью, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения составляет 5—7 дней.

Прием препарата у женщин в течение шести циклов даже в терапевтических дозах (по 50 мг в течение 5 дней) может приводить к нарушениям зрения, меноррагиям и синдрому гиперстимуляции яичников (при отмене); сопровождается приливами, дискомфортом в области желудка и кишечника, тошнотой, рвотой, депрессией, судорогами, а также расстройствами зрения. Кроме того, кломифен достаточно нейротоксичен, что выражается в появлении бессонницы, головной боли, головокружений. Противопоказаниями для приема препарата являются выраженные нарушения функции систем природной детоксикации (печень, почки), маточные кровотечения неясной этиологии, в том числе, в анамнезе, киста яичника, опухоль гипофиза или гипофизарная недостаточность, беременность.

Учитывая, что в гипоталамусе генотипически полноценного мужчины рецепторов, обладающих сродством к эстрогенам, совсем немного, применение кломифена в силовом спорте теоретически возможно для стимуляции продукции гонадотропинов и усиления выработки эндогенного тестостерона. Применение же этого препарата у женщин, в связи с многогранным влиянием на гормональный гомеостаз, будет приводить к перепродукции эстрогена и прогестерона, что крайне негативно повлияет на спортивную форму атлетки. Поэтому даже в бодибилдинге прием кломифена женщинами в терапевтических дозах ограничен двухнедельным сроком с последующим перерывом такой же продолжительности.

Циклофенил (Fertodur, Neoclym, Rehibin, Sexo-vid) является неанаболическим андрогенным стероидом, не зарегистрированным в Украине. Препарат в основном применяется для усиления естественной выработки тестостерона при его недостаточности. Популярная литература для культуристов часто неверно описывает его как нестероидный препарат. Циклофенил имеет антиэстрогенные свойства, обусловленные частичной блокадой эстрогеновых рецепторов, и одновременно увеличивает собственную выработку тестостерона организмом. Циклофенил обладает также очень слабо выраженным эстрогенным действием.

Некоторые атлеты принимают циклофенил вместе со стероидами, чтобы поддержать низкий уровень эстрогена. Результатом этого, как и приема провирона, является замедление процессов задержки жидкости в тканях вследствие приема анаболических стероидов и уменьшение проявлений гинекомастии. Мускулатура атлета приобретает при этом более упругий вид. Циклофенил может быть приемлем в период подготовки к соревнованиям. Культуристы используют его менее часто, так как они предпочитают доступные тамоксифен и провирон.

Циклофенил неэффективен у женщин, так как он имеет положительное влияние только на мужскую гормональную систему. Эффект от приема препарата в бодибилдинге наступает не ранее чем через неделю.

Форма выпуска: таблетки по 100 и 200 мг. При приеме препарата в больших дозах встречаются случаи появления акне, увеличения либидо и ощущения приливов. Первые два вторичных симптома особенно показательны. После прекращения приема препарата некоторые атлеты сообщают об угнетенном настроении и уменьшении физической силы. По выраженности анаболического действия других распространенных в бодибилдинге анаболиков циклофенил по сравнению с ними является одним из самых слабых.

Провирон (местеролон) является андрогенным препаратом для перорального применения, который достаточно медленно метаболизируется и не подвергается процессу ароматизации. К антиэстрогенным препаратам провирон относят в связи с тем, что он имеет перекрестное сродство с рецепторами эстрогенов. Следует заметить, что существует препарат под сходным названием провирон-депо (Proviron-depot), который является комбинацией тестостерона пропионата и тестостерона энантата и не обладает какой-либо антиэстрогенной активностью.

Форма выпуска: таблетки по 25 мг. В состав провирона как основное действующее вещество входит местеролон, имеющий андрогенную и незначительную анаболическую активность. Является синтетическим аналогом тестостерона. В клинических условиях его применяют у мужчин сублингвально или внутрь по 25 мг 3—4 раза в день в течение нескольких месяцев при недостаточности функции половых желез, нарушении потенции, бесплодии, связанном с олигоспермией и недостаточностью клеток Лейдига, а также при апластической анемии. Курс лечения 1—2 мес.

Противопоказан при раке предстательной железы, опухолях печени.

Вопреки неоправданным суждениям, которые часто встречаются в популярной литературе для бодибилдеров, провирон не в состоянии предотвращать ароматизацию эфиров тестостерона в эстрогены. В дозировке до 250 мг в сутки прием препарата практически не сопровождается появлением побочных эффектов. Преимуществом данного препарата является практически полное отсутствие подавления активности гонадотропинов и процесса сперматогенеза.

Перечисленные выше препараты — кломид, циклофенил и провирон — условно относятся к классу блокаторов эстрогенных рецепторов; при этом уровень эстрадиола в крови они не снижают. Условно — поскольку дополнительно обладают влиянием на различные стороны метаболизма. Поэтому в данной главе они целиком обоснованно отнесены к третьему классу антиэстрогенов.

Антиэстрогенные препараты третьего класса также включают агонисты рилизинг-факторов гонадотропных гормонов (бусерелин и его аналоги), впервые использованные в 1982 г. для овариальной супрессии как альтернатива овариоэктомии у больных раком молочной железы, и частично мегестрола ацетат (мегейс), обладающий антилютеинизирующим, а также антиэстрогенным эффектом. Для торможения секреции, но не синтеза пролактина, могут быть использованы парлодел и досгинекс. Их самостоятельное использование в клинических условиях как антиэстрогенов намного менее эффективно, чем прием препаратов класса ИМРЭ.

При введении в организм рилизинг-факторы естественного происхождения (из гипоталамусов овец, свиней), а в последнее время — преимущественно их синтетические аналоги, вызывают сначала некоторое повышение содержания в крови тестостерона у мужчин (что и определяет их использование культуристами) и эстрогенов у женщин. Впоследствии, через 3 нед непрерывного введения, происходит снижение содержания половых гормонов, вплоть до полного их исчезновения, продолжающееся весь период применения препаратов. Этот эффект носит обратимый характер: после отмены приема рилизинг-факторов содержание в крови тестостерона и эстрогенов постепенно восстанавливается.

Под влиянием этих антиэстрогенных препаратов происходит не только высвобождение гонадотропинов, но также ингибирование их синтеза и ослабление связывания с андрогенными и эстрогенными рецепторами. Именно повышение содержания в крови тестостерона и связывание с рецепторами эстрогена и определяет использование рилизинг-факторов культуристами.

Основное применение антиэстрогенные препараты этой группы находят при лечении злокачественных новообразований и предопухолевых заболеваний: у мужчин рака предстательной железы, у женщин — рака молочной железы и эндометрия, а также фибромиомы матки при условии чувствительности этих новообразований к изменениям гормонального статуса. К препаратам группы гонадотропин-рилизинг-факторов, точнее гипоталамических факторов, высвобождающих гормоны гипофиза, относятся аналоги гонадорелина — бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин. Это агонисты рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Все они близки по структуре и являются пептидными веществами, содержащими по 8—10 аминокислотных остатков.

Выпускаются в различных лекарственных формах — для подкожного, внутримышечного, интраназального введения. Некоторые препараты производятся в пролонгированной форме (депо).

Бусерелин (супрефакт) — синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-фактора. Выпускается; виде ацетата (C60H86N16O13- С2Н402). Конкурентно связывается с рецепторами клеток передней доли гипофиза и блокирует их гонадотропную функцию, ингибируя секрецию Л Г и ФСГ, что приводит к подавлению синтеза половых гормонов в яичниках и семенных пузырьках.

Форма выпуска: 0,3 %-й раствор для инъекций, 0,2 %-й аэрозоль, имплантант в виде двух дозированных стержней по 6,6 мг для подкожного введения («Hoechst AG», Германия). Применяют препарат интраназально и подкожно.

Бусерелин имеет широкий спектр побочных эффектов и может вызывать диспептические явления, импотенцию, гинекомастию, аллергические реакции (сыпь), психические расстройства (немотивированная тревога, бессонница, нарушение памяти и расстройство внимания, депрессия), головокружение, гипертензивные реакции, сухость слизистых оболочек и кожи, нарушение функций печени, лейко- и тромбоцитопению, нарушения слуха. Противопоказан при беременности и в период лактации, а также при сдавлении спинного мозга, гиперчувствительности, нарушении проходимости мочеточников.

Гозерелин (золадекс, «AstraZeneca») является синтетическим декапептидом — аналогом гонадотропин-рилизинг-фактора (C59H84N lgOI4). По действию близок к бусерелину. Выпускается в виде специального депо-препарата — стержня (капсулы), содержащего 3,6 или 10,8 мг гозерели-на ацетата. Вводится подкожно по 3,6 мг гозере-лина (депо-форма) один раз в 28 дней. Длительность применения может составлять до 6 мес.

Побочные эффекты: у мужчин — нарушение проходимости мочеточников, у женщин — приливы, колебания артериального давления, нарушение менструального цикла, аллергические реакции и другие кожные проявления. Противопоказан при беременности и в период лактации.

При внутримышечном введении лейпрорелин освобождается из сополимера в течение 1 мес, при этом в течение первых 7 дней содержание половых гормонов повышается, а к 21—28 дню снижается и сохраняется на этом уровне при последующем введении препарата. Выпускается в виде лиофилизированных микросфер во флаконах по 3,75 и 7>5 мг. Курс лечения не должен превышать 6 мес.

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, нарушение сна, диспепсия, отечность лица и нижних конечностей, нарушения зрения и слуха, депрессия, снижение либидо. У мужчин, кроме того, может появиться гинекомастия, уменьшение яичек, а у женщин — вагинит, акне, гирсутизм, снижение плотности костной ткани.

Трипторелин (диферелин, декапептил) также является синтетическим аналогом гонадотропин-рилизинг-фактора, который от естественного отличается меньшей скоростью биотранформации и более медленной элиминацией из организма.

Выпускается в виде ацетата (C64H82N18O13 хС2Н402). При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет соответственно около 39 и 69 %, время полувыведения 7,6 ч. Форма выпуска: 0,01 и 0,55 %-й растворы для инъекций в одноразовых шприц-ампулах, порошок для суспензии для подкожного введения во флаконах по 0,1 мг, а также в виде депо по 3,75 мг.

Назначают «фипторелин подкожно или внутримышечно. Подкожно применяется при лечении бесплодия. Также с успехом используется в пре- и перименопаузальный период у женщин с позитивным эстроген-рецепторным статусом при лечении рака молочной железы. Клинические исследования показали, что прямого цитотоксического действия на злокачественные клетки этот препарат не оказывает.

Побочные эффекты при применении трипторелина сходны с таковыми при использовании бусерелина.

Медроксипрогестерон (депо-провера и провера производства «Upjohn» (Бельгия), вераплекс, фарлутал, циклотал и др.), представитель гестагенов (прогестинов), относится к третьему классу антиэстрогенных препаратов. По химической структуре близок к производным прогестерона, по основному действию является прогестином, однако обладает и антиэстрогенной активностью. В связи с этим в основном используется как противоопухолевый препарат при гормоно-чувствительных (эстроген-рецептор-позитивных) опухолях молочной железы и тела матки. При раке молочной железы отмечена корреляция между эффективностью медроксипрогестерона и концентрацией рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевой ткани. В онкологической клинике в основном используется как препарат дополнительной (паллиативной) терапии.

По структуре это стероид, 17-окси-6ос-метил-прегн-4-ен-3,20-диона ацетат. Форма выпуска: таблетки, содержащие от 5 до 500 мг активного вещества; гранулы от 2 до 1000 мг; 15 и 20 %-я суспензия во флаконах и одноразовых шприц-тюбиках; дозируемый аэрозоль. Применяется преимущественно внутримышечно по 0,5—1,0 г в неделю длительно или по 500 мг в сутки в течение 28 дней; внутрь и интраназально в виде аэрозоля (только циклотал, «Lemery», Мексика).

При применении медроксипрогестерона ацетата возможно появление тошноты и рвоты, отеков, артериальной гипертензии, тромбоэмболических осложнений (тромбофлебитов и тромбоэмболий); отмечаются нарушения функции печени, увеличение массы тела, аллергические реакции. Следует подчеркнуть, что все эти реакции являются характерными для антиэстрогенных препаратов, независимо от принадлежности их к тому или иному классу. С осторожностью следует назначать при сахарном диабете и лицам с гемореоло-гическими нарушениями (с преобладанием процессов тромбогенеза).

Аналогичное опосредованное действие на рецепторы эстрогена имеет мегестрол в виде ацетата (мегейс, «Bristol-Myers Squibb», США), синтетический прогестин, подавляющий выработку гипофизарных гонадотропинов и обладающий анти-лютеинизирующим эффектом. Он супрессирует продуцирование андрогенов надпочечниками и яичниками, одновременно на 80 % снижая и уровень эстрогенов в крови. Применяется преимущественно для лечения больных раком молочной железы в постменопаузе как вторая линия гормонотерапии, раком эндометрия; при анорексии и кахексии у больных СПИДом.

Форма выпуска: таблетки по 40 и 160 мг; суспензия для приема внутрь во флаконах по 120, 240 и 480 мл с содержанием активного вещества 40 мг-мл»1. Применяется преимущественно в суточной дозе 160 мг (40 мг 4 раза в день); при кахексии у больных СПИДом суточная доза может быть увеличена вдвое и более — до 800 мг.

Нужно отметить, что медроксипрогестерон и мегестрол — одни из наиболее ранних препаратов, для которых было показано антиароматазное действие. Однако в связи с химической структурой (гестагены/прогестины стероидного характера), мы считаем обоснованным относить их именно к данному, а не ко второму классу («Блокаторы ароматазы») антиэстрогенных веществ.

Весьма условно к антиэстроген ным препаратам могут быть отнесены допаминергетики бромокриптин (парлодел, «Sandoz», Швейцария) и каберголин (достинекс, «Upjohn», США), Используемые преимущественно для подавления секреции пролактина. Назначаются в клинических условиях при галакторее, доброкачественных опухолях молочных желез, акромегалии, паркинсонизме. Прием этих препаратов часто сопровождается тошнотой, рвотой, головной болью, головокружением, сонливостью, а также появлением периферического вазоспазма. Каберголин, кроме того, может провоцировать гипотензивные реакции, анорексию, диарею, бессонницу, отеки, появление приливов, чувство заложенности носа.

Бромокриптин выпускается в таблетках и капсулах по 2,5 мг, каберголин — в таблетках по 500 мкг.

И, наконец, в связи со способностью блокировать специфические рецепторы клеток половых желез (гонад), в том числе эстроген-рецепторы, к антиэстрогенным веществам частично можно отнести хорионический гоналотропин человека (ХГЧ), оказывающий также и лютеинизирующее действие (синонимы: гонафор, гонакор, прегнил, профази, хорагон, антелабин и др.). В клинической практике применяется у мужчин и женщин; для стимуляции деятельности гонад в случае нарушения функции гипоталамуса и гипофиза.

Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах и ампулах (по 500—5000 мг) в комплекте с растворителем для инъекций. При использовании ХГЧ возможны аллергические реакции, гипертрофия яичек: при передозировке препарата — гиперстимуляция яичников. Длительное применение препарата в связи с возможным образованием антител и подавлением гонадотропной активности гипофиза не рекомендуется.

ХГЧ может использоваться некоторыми спортсменами для подавления активности рецепторов эстрогена, поэтому он относится к препаратам из Списка запрещенных веществ и методов (для мужчин).

Таким образом, можно сделать следующие выводы. Во-первых, к антиэстрогенным препаратам относятся различные по структуре и основному механизму действия лекарственные препараты. Большинство из них используется в медицинской практике для лечения злокачественных новообразований, когда речь идет о спасении или продлении жизни пациента или, в меньшей степени, для коррекции гормонального статуса в случае серьезных функциональных нарушений. Во-вторых, применение антиэстрогенных веществ любого класса имеет широкий спектр достаточно серьезных побочных явлений разной степени выраженности. Некоторые из них могут потребовать в дальнейшем хирургического вмешательства (гинекомастия), а другие напрямую угрожают жизни спортсмена в связи с развитием сердечнососудистой патологии или тромбоэмболии легочной артерии. Вряд ли теоретическая «польза» от приема таких достаточно токсичных препаратов сопоставима с риском от их необоснованного применения. Поэтому следует четко представлять, к чему может привести использование этих препаратов, особенно при превышении рекомендуемой терапевтической дозы. Именно высокая токсичность препаратов с антиэстрогенной направленностью и послужила одной из причин включения их в Список запрещенных веществ и методов. В случае же крайней необходимости приема антиэстрогенных препаратов в связи с лечением различных заболеваний, при которых они патогенетически обоснованно применяются, необходим строгий контроль со стороны спортивного врача и специалиста соответствующего профиля для обеспечения безопасности и сохранения здоровья и жизни спортсмена.

Читайте также [ править | править код ]

Предупреждение [ править код ]

Анаболические препараты могут применяться только по назначению врача и противопоказаны детям. Представленная информация не призывает к применению или распространению сильнодействующих веществ и нацелена исключительно на снижение риска осложнений и побочных эффектов.

Источник