какие тромбоциты при коронавирусе у взрослых

Какие тромбоциты при коронавирусе у взрослых

COVID-19 ассоциируется с усилением свертываемости крови. У пациентов с COVID-19 часто повышен уровень Д-димера, высокая концентрация которого является предиктором смерти. Эксперты Международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH) полагают, что повышение уровня Д-димера в 3-4 раза у пациента с COVID-19 является самостоятельным показанием для госпитализации.

Механизм гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19, предположительно, связан с выраженной эндотелиальной дисфункцией и индукцией агрегации тромбоцитов (эндотелий несет на себе рецепторы АПФ2 и является мишенью для вируса SARS-COV-2). Также опубликованы отдельные серии работ, в которых у пациентов с COVID-19 и массивным тромбозом выявлено повышение титров антител к фосфолипидам (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2007575), однако подобные транзиторные изменения могут носить неспецифический характер, поскольку часто выявляются при выраженной воспалительной реакции.

Сейчас назначение антикоагулянтов в профилактической дозе у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 с целью профилактики венозной тромбоэмболии стало практически повсеместной практикой; показано, что такая терапия снижает смертность у пациентов с COVID-19. Не определены четкие показания к назначению антикоагулянтов, до конца не решен вопрос, какие препараты при этом лучше использовать. Теоретически представляется, что нефракционированный гепарин, обладающий собственным противовоспалительным действием, может иметь определенные преимущества. Более того, есть мнение, что он может снижать связывание вирусных частиц с клетками-мишенями. С другой стороны, использование НФГ требует более частого визита медсестры к пациенту (несколько раз в сутки), что подвергает персонал большему риску. Поэтому во многих клиниках в США для профилактики ВТЭО применяют прямые пероральные антикоагулянты.

У тяжелых пациентов с COVID-19 частота тромботических осложнений остается высокой даже на фоне применения антикоагулянтов в профилактической дозе, поэтому некоторыми экспертами обсуждается возможность назначения антикоагулянтов в полной, лечебной дозе.

Учитывая отсутствие адекватной доказательной базы, тактика в отношении антикоагулянтной терапии у каждого тяжелого пациента с COVID-19 должна быть обсуждена индивидуально с учетом риска тромбозов и кровотечений.

Эксперты рекомендуют контролировать такие показатели, характеризующие свертывание крови, как протромбиновое время, уровень Д-димера, фибриногена, число тромбоцитов.

У пациентов с COVID-19 тяжелого течения достаточно часто развивается тромбоцитопения, однако геморрагические осложнения редки. Лабораторные признаки гипокоагуляции без кровотечения не требуют какой-либо коррекции.

Источник

«Внутрисосудистое свертывание крови при COVID-19 определяет весь ход болезни»

Беседа с академиком А.Д. Макацария, крупнейшим специалистом в области клинической гемостазиологии

Сегодня известно, что при COVID-19, в первую очередь, страдает свертывающая система крови. Вот почему у всех умерших от осложнений новой коронавирусной инфекции находят большое количество тромбов. Как это объяснить? Почему это заметили не сразу? Каким образом и почему это происходит? Можно ли предотвратить развитие такого осложнения? Об этом – наш разговор с А.Д. Макацария, академиком РАН, одним из крупнейших в мире специалистов по изучению нарушений свертываемости крови, создателем Школы клинической гемостазиологии, заведующим кафедрой Сеченовского университета. Александр Давидович и его ученики активно сотрудничают с университетом Сорбонны, Венским, Римским, Миланским и Тель-Авивским университетами, Технион в Хайфе. Под его руководителем защищено 150 кандидатских и докторских диссертаций. Автор более 1200 научных трудов, в том числе 40 монографий.

– Александр Давидович, в последнее время во всем мире появляется всё больше сообщений о том, что при COVID-19 страдает свертывающая система крови. Так ли это, и если да, то чем вы объясняете этот феномен?

– Безусловно, это так. Более того, хочу сказать, что практически нет такой инфекции (вирусной или, тем более, бактериальной), которая бы не влияла на свертывание крови. Доказательство тому – учение о сепсисе и септическом шоке как универсальной модели ДВС-синдрома – синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Степень тяжести тромботических нарушений зависит от особенностей возбудителя и организма-хозяина (иммунная система, система гемостаза, наличие сопутствующих заболеваний и т.д.).

– Но ведь не у всех пациентов развивается сепсис и септический шок?

– Конечно, не у всех. Поэтому очень актуальным и далеко не изученным в настоящее время является механизм патогенеза осложнений, вызванных коронавирусной инфекцией. Во многом это обусловлено особенностями вируса, а также особенностями организма человека, начиная от количества и качества рецепторов, представленных у человека и их способностью связываться с этим вирусом. Безусловно, на исходы заболевания огромное влияние оказывает коморбидность, то есть наличие сопутствующих хронических заболеваний у пациента.

– Почему, по вашему мнению, эта особенность течения болезни проявилась не сразу?

— Я считаю, что все это проявилось сразу, но не было адекватно оценено врачами изначально: еще не было такого количества вскрытий и широкого тестирования на гемостазиологические маркеры. Надо сказать, мы занимаемся изучением этой проблемы довольно давно, практически с самого начала эпидемии. Еще в самом начале апреля мы опубликовали работу, основанную на первых наблюдениях наших китайских коллег. Работа называлась «COVID-19 и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови». Она имела чрезвычайно широкий резонанс, поскольку уже тогда врачи начали понимать роль свертывающей системы крови в инфекционном процессе.

– Каков механизм тромбообразования при covid-19 и отличается ли он от этого процесса при других патологиях?

– Это очень непростой вопрос. На сегодняшний день однозначно можно утверждать – при этом вирусе с самого начала имеет место активация гемостаза, внутрисосудистое свертывание крови и тромбообразование в сосудах мелкого калибра жизненно важных органов. При этом повреждаются не только легкие, а блокада микроциркуляции и ее необратимый характер определяют исход заболевания. Позднее начало антикоагулянтной терапии является неблагоприятным фактором. Причем этот процесс внутрисосудистого свертывания в капиллярах легкого играет важную роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), о котором все говорят. Но далеко не все с самого начала уловили связь между внутрисосудистым свертыванием крови и ОРДС.

В западной литературе даже появился термин «легочная интраваскулярная коагуляция». Практически во всех случаях имеет место активация системного воспалительного ответа. Это общебиологическая реакция, которая особенно проявляется в ответ на инфекцию, вирусные возбудители. Международные организации признали, что коронавирусная инфекция – это сепсис.

Таким образом, цитокиновый и тромботический шторм усугубляют состояние больного и определяют степень тяжести. Но есть и особенности. Возможно, при COVID-19 в первую очередь повреждается фибринолиз – часть системы гемостаза, которая обеспечивает процесс разрушения уже сформированных кровяных сгустков, тем самым, выполняя защитную функцию предотвращения закупорки кровеносных сосудов фибриновыми сгустками. Отсюда синдром фибринирования при меньшей частоте геморрагических осложнений. И отсюда же открывается перспектива применения тромболитиков, о чем сейчас так много говорят и пишут. А впервые предложили такую схему наши американские коллеги.

– А ведь есть немало людей с нарушениями свертываемости крови. Сейчас, во время эпидемии, для них настали трудные времена.

– Это так. В нашей популяции есть люди не только с явными, но и со скрытыми нарушениями гемостаза, предрасполагающими к тромбозам – генетические тромбофилии, антифосфолипидный синдром и ряд других заболеваний, сопровождающихся избыточной активацией системы гемостаза; а также люди с высокой готовностью к супервоспалительному ответу (врожденные факторы и ряд ревматологических и иммунных заболеваний). Им сейчас важно контролировать своё состояние, а врачам не забывать об этом.

Вообще надо сказать, что открытие NET расширило горизонты в понимании биологии нейтрофилов и роли этих клеток в организме. Использование организмом хозяина хроматина в сочетании с внутриклеточными белками в качестве естественного противомикробного агента имеет древнюю историю и меняет наше представление о хроматине как только о носителе генетической информации. Благодаря избыточному и неконтролируемому формированию NET, нейтрофилы могут способствовать развитию патологического венозного и артериального тромбоза, или «иммунотромбоза», а также играют важную роль в процессах атеротромбоза и атеросклероза. Высвобождение NET является, как выяснилось, одной из причин тромбообразования при таких состояниях, как сепсис и рак. Наличие NET при этих заболеваниях и состояниях дает возможность использовать их или отдельные компоненты в качестве потенциальных биомаркеров. NET и их компоненты могут быть привлекательны в качестве терапевтических мишеней. Дальнейшие исследования нейтрофилов и NET необходимы для разработки новых подходов к диагностике и лечению воспалительных и тромботических состояний.

– Размышляя о высокой летальности у пациентов, которым пришлось применить ИВЛ, вы констатируете, что мы, возможно, пошли не тем путем. А какой путь может оказаться более верным?

– Да, я имел в виду, что при оценке вентиляционно-перфузионных нарушений при COVID-19 превалируют перфузионные нарушения, нарушения микроциркуляции, а это значит, что главная терапевтическая мишень – восстановление нормальной перфузии тканей, то есть противотромботическая терапия, а возможно, даже и фибринолитическая. Механическая вентиляция не может решить вопрос перфузионных нарушений.

– Видите ли вы, что в связи с эпидемией стали более частыми проблемы тромбообразования в акушерско-гинекологической практике?

– Случилось так, что во многом и благодаря нашим стараниям (лекциям и публикациям), большинство акушеров сегодня осведомлены о том, что беременность – это состояние так называемой физиологической гиперкоагуляции, и этим пациенткам нередко назначаются антикоагулянты во время беременности. Тем не менее, требуются дальнейшие исследования для вынесения суждения о частоте тромбозов у беременных с COVID-19.

Вообще надо сказать, что большинство осложнений беременности либо обусловлены, либо сочетаются с высоким тромбогенным потенциалом. Генетические факторы свертывания крови, особенно антифосфолипидный синдром, являются факторами риска огромного количества осложнений беременности – это и внутриутробные гибели плода, и неудачи ЭКО, и задержка внутриутробного развития плода, и преждевременная отслойка плаценты, что приводит к тяжелым тромбогеморрагическим осложнениям, это, наконец, тромбозы и тромбоэмболии. Поэтому, конечно, можно ожидать, что в условиях COVID-19 эти осложнения могут представлять собой еще большую опасность. Ведь вирус может быть фактором, активирующим факторы свертываемости крови. Конечно, тут нужны обобщающие исследования, но уже сейчас наши отдельные наблюдения говорят о том, что риск таких осложнений возрастает.

– Являются ли, на ваш взгляд, одним из проявлений этой проблемы случаи тяжелого течения covid-19 в педиатрии (состояния, похожие на синдром Кавасаки)?

– Глава ВОЗ Тедрос Аданом Гебрейесус призвал врачей всех стран обратить особое внимание на сообщения о том, что у некоторых детей, заразившихся коронавирусом, проявляются симптомы, схожие с еще одним заболеванием — синдромом Кавасаки (мультисистемным воспалительным синдромом). Действительно, в сообщениях из Европы и Северной Америки говорилось, что некоторое число детей поступало в отделения интенсивной терапии с мультисистемным воспалительным состоянием, с некоторыми симптомами, похожими на синдром Кавасаки и синдром токсического шока.

Синдром Кавасаки был впервые описан в 1967 году японским педиатром по имени Томисаку Кавасаки. Он обычно поражает детей до пяти лет. При этом синдроме у пациента начинается воспаление кровеносных сосудов (васкулит) и лихорадка. Болезнь Кавасаки имеет четко выраженный набор симптомов, включая постоянно высокую температуру, покраснение глаз и области вокруг рта, сыпь на теле и покраснение и отек ног и рук.

13 мая нынешнего года в авторитетном медицинском издании The Lancet было опубликовано исследование итальянских врачей, которые сообщили, что в провинции Бергамо, одной из наиболее пострадавших от эпидемии коронавируса, была зафиксирована вспышка синдрома Кавасаки или схожего с ним синдрома.

Важно, что в большинстве случаев дети также имели положительный результат теста на антитела к КОВИД-19, предполагая, что синдром последовал за вирусной инфекцией.

Болезнь Кавасаки имеет тенденцию проявляться в группах генетически похожих детей и может выглядеть немного по-разному в зависимости от генетики, лежащей в основе группы. Это говорит о том, что различные триггеры могут вызывать воспалительную реакцию у детей с определенной генетической предрасположенностью.

Вполне возможно, что атипичная пневмония SARS-COV-2, вызванная вирусом COVID-19, является одним из таких триггеров. Это важный вопрос, требующий пристального изучения.

– Александр Давидович, как вы думаете, почему у всех COVID-19 проявляется по-разному?

– Тут очень важна проблема факторов риска. Всё дело в том, что, помимо видимых болезней типа сахарного диабета или гипертонии, существуют болезни невидимые, о которых мы зачастую даже не подозреваем. В последние годы большое распространение получило учение о генетической тромбофилии. Во всем мире это примерно до 20 процентов людей, которые являются носителями той или иной формы генетической тромбофилии. С этим можно жить сто лет, но если возникает инфекция, травма, делается операция – больной может погибнуть от тромбоэмболии, даже если операция выполнена на высочайшем техническом уровне. Причиной тому – скрытая генетическая тромбофилия – мутация, которая делает её носителя подверженным высокому риску тромбообразования.

Высокая контагиозность вируса и большое количество заболевших поневоле «позволяет» вирусу выявить людей с изначальной явной или скрытой предрасположенностью к тромбозам. Это пациенты не только с генетической тромбофилией или антифосфолипидным синдромом, но и с сахарным диабетом, ожирением, ревматическими болезнями и другими патологическими состояниями, ассоциированными с повышенным свертыванием и/или воспалением.

– Какие методы профилактики и лечения covid-19 вы считаете перспективными?

– Помимо уже названных, это противовирусная терапия, терапия специфическими иммуноглобулинами, противотромботическая терапия и лечение, направленное на снижение воспаления (так называемые антицитокиновые препараты). Многое нам предстоит ещё понять об этом новом для нас заболевании, но постепенно мы движемся в сторону лучшего объяснения многих его механизмов. Вы знаете, я всегда много работал, но, пожалуй, никогда ещё я не был так занят исследовательской и практической работой, как сейчас. Уверен, что она даст свои важные результаты.

Беседу вела Наталия Лескова.

Источник

Особенности терапии иммунной тромбоцитопении в условиях COVID-19

Семочкин С.В.1,2,3,*, Митина Т.А.4, Толстых Т.Н.3
1ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский

медицинский университет им. Н.И. Пирогова»
2МНИОИ им. П.А. Герцена —

филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»

3ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52»

Департамента здравоохранения г. Москвы
4ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского

Введение

Пандемия COVID-19, вызванная новым коронавирусом SARS-CoV-2, оказала существенное влияние на тактику лечения целого ряда неинфекционных заболеваний, что, с одной стороны, связано с тяжестью течения самой инфекции у больных с соматической патологией, а с другой стороны, — с вынужденным перераспределением медицинских ресурсов [1]. У больных иммунной тромбоцитопенией (ИТП) существует риск возникновения новых случаев заболевания и рецидивов у ранее диагностированных непосредственно при инфицировании SARS-CoV-2. Кроме того, очевидны сложности лечения сочетанной патологии ИТП и COVID-19 из-за одновременного риска и кровотечений, и тромботических осложнений [2]. Отдельного обсуждения требует изменение тактики ведения ИТП у больных, инфицированных COVID-19.

Цель настоящей работы — обсуждение терапии ИТП в период пандемии COVID-19 в соответствии с собственным опытом и рекомендациями, предложенными отечественными и международными профессиональными медицинскими сообществами.

Тромбоцитопения как гематологическое проявление COVID-19

В основе патогенеза COVID-19 лежит инфицирование вирусом клеток эпителия верхних отделов респираторного и пищеварительного трактов посредством взаимодействия с поверхностными рецепторами (ACE2 и CD147) и сериновой протеазой TMPRSS2.

Последующее распространение SARS-CoV-2 в нижние отделы респираторной системы приводит к поражению альвеолоцитов I и II типов, эндотелиоцитов и тканевых макрофагов легких и гематогенной диссеминации вируса. В результате развиваются системная воспалительная реакция и тяжелые формы пневмонии у 10–15 % больных [3]. Основными осложнениями заболевания являются острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), вторичные бактериальные пневмонии, сепсис, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и полиорганная дисфункция [4].

Тромбоцитопения является одним из гематологических проявлений COVID-19. В метаанализе [5] 9 исследований, выполненных в начале 2020 г. (8 — Китай, 1 — Сингапур), из общей когорты 1779 госпитализированных больных авторы выбрали 399 (22,4 %) случаев с тяжелым течением инфекции. Медиана количества тромбоцитов в этой группе составила 31 × 10 9 /л (95% доверительный интервал (ДИ): 29–35 × 10 9 /л).

Тромбоцитопения ассоциировалась с 5-кратным относительным риском (ОР) тяжелого течения COVID-19 (ОР = 5,1; 95% ДИ: 1,8–14,6). По данным другого исследования, умеренная тромбоцитопения имела место у 31,6 % больных в случае легкого и у 57,7 % — тяжелого течения COVID-19 [6]. Медиана времени от начала заболевания до минимального количества тромбоцитов составила 28,3 дня, а длительность периода тромбоцитопении — 4,3 дня [7].

Тяжесть тромбоцитопении коррелирует с прогнозом.

В одном из первых сообщений из провинции Ухань в Китае была установлена ассоциация между увеличением смертности от COVID-19 и уменьшением количества тромбоцитов [8]. В этом сообщении из 1 476 госпитализированных больных выздоровели 1238 (83,9 %) человек, среди них тромбоцитопения была у 10,7 %, в то время как среди 238 (16,1 %) умерших больных тромбоцитопения выявлена у 72,7 % (p 9 /л) и 79 × 10 9 /л (95% ДИ: 43–129 × 10 9 /л) (p 9 /л по сравнению с 1 % подобных случаев тромбоцитопении у выживших (р 9 /л нетипично и встречается лишь у 5 % госпитализированных больных и 8 % больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [4].

В большинстве ситуаций происходит компенсаторное повышение продукции тромбопоэтина и соответствующая активация мегакариоцитов, что позволяет поддерживать тромбоцитопоэз [13]. В аутопсийном материале больных, умерших от COVID-19, обнаружено многократное увеличение количества функционирующих мегакариоцитов и «голых» ядер, завершивших свой функциональный цикл мегакариоцитов в альвеолах легких и костном мозге (рис. 2А, Б) [14].

Лишь в терминальных стадиях COVID-19 формирование легочного фиброза приводит к разрушению мегакариоцитов и нарушению высвобождения тромбоцитов в системную циркуляцию [15]. Уменьшение количества тромбоцитов 9 /л или резкое уменьшение их количества более чем на 50 % за 1–2 дня может указывать на иммунноопосредованную этиологию тромбоцитопении [16].

ИТП является диагнозом исключения, для которого нет абсолютного подтверждающего теста. Наиболее частые причины тромбоцитопении при COVID-19 и подходы к дифференциальной диагностике ИТП суммированы в таблице 1.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) 2-го типа — иммуноопосредованная реакция, возникающая в течение первых 5–14 суток от первого применения гепарина или в течение 24 часов после повторного воздействия [17]. Патология характеризуется выработкой специфичных антител и проявляется уменьшением количества тромбоцитов 9 /л и парадоксальными тромбозами. Лечебная тактика заключается в прекращении терапии гепарином и назначении ингибиторов тромбина (дабигатрана этексилат, ксимелагатран) или прямых ингибиторов фактора Хa (фондапаринукс, ривароксабан, апиксабан).

Тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) следует заподозрить при наличии признаков микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении, лихорадки и поражения жизненно-важных органов, в первую очередь, почек и ЦНС [18]. Диагностическим признаком ТТП служит уменьшение активности металлопротеиназы ADAMTS13 в крови менее 10 %. У больных COVID-19 без ТТП концентрация ADAMTS13 составляет около 20–40 %, что характерно и для других воспалительных состояний [19]. Общие принципы дифференциальной диагностики ИТП, ТТП и ДВС-синдрома представлены в таблице 2.

Медикаментозная тромбоцитопения развивается в среднем через 5–14 дней после начала приема нового препарата или даже через несколько часов, если в прошлом больной уже получал препарат [20].

Медикаментозная тромбоцитопения, как правило, глубокая ( 9 /л) и сопровождается выраженной кровоточивостью. У большинства больных возникают кровотечения из слизистых оболочек (носовые, маточные, желудочно-кишечные), реже — внутричерепные и легочные кровотечения. Из наиболее часто применяемых в терапии COVID-19 препаратов данное нежелательное явление характерно для гидроксихлорохина, моноклональных антител (сарилумаб, канакинумаб), ванкомицина и β-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины) [3].

Таким образом, можно выделить следующие отличительные признаки изменения количества тромбоцитов у больных с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2:

Лечение ИТП в условиях пандемии COVID-19

Подобно другим вирусным агентам SARS-CoV-2 может индуцировать новые случаи ИТП или рецидив ранее диагностированного заболевания [21]. Для определения показаний к началу и выбору терапии ИТП следует придерживаться клинических рекомендаций [22–24], но с учетом особенностей, продиктованных пандемией COVID-19 [16]. Это касается показаний к госпитализации, методов социального дистанцирования, риска тромботических осложнений и иммуносупрессии, связанных с лечением ИТП. Решение о лечении ИТП следует принимать дифференцированно в зависимости от того, является ли больной инфицированным SARS-CoV-2 или свободным от заражения.

Терапии ИТП у SARS-CoV-2-негативных больных

Стандартной терапией первой линии лечения впервые диагностированной или рецидивов ранее диагностированной ИТП является преднизолон, назначаемый в дозе 1 мг/кг массы тела в течение 2 недель [23, 24]. Если ответ на преднизолон получен (тромбоциты > 50 × 10 9 /л), его дозу постепенно уменьшают, чтобы совсем отменить к 6, максимум к 8 неделям, даже если количество тромбоцитов снова начало уменьшаться.

При отсутствии ответа преднизолон полностью отменяют к 3-й неделе. Не рекомендуется превышать суточную дозу преднизолона у взрослых больных более 80 мг/сут вне зависимости от массы тела [23].

Назначение длительных курсов терапии глюкокортикостероидными гормонами (ГКС) следует избегать, хотя у отдельных больных может сохраняться ответ в результате приема небольших доз (5 мг/сут) ГКС. Альтернативным режимом применения ГКС при ИТП является назначение дексаметазона в дозе 40 мг/сут в течение 4 дней. Проводят от 1 до 3 циклов
подобной терапии. Согласно метаанализу 5 рандомизированных исследований, в которые суммарно было включено 459 больных, дексаметазон не увеличивал количество длительных ремиссий, однако частота полных «тромбоцитарных ответов» и профиль токсичности свидетельствовали в пользу применения дексаметазона в высоких дозах [25]. В настоящее время мало известно о том, повышают ли ГКС риск заражения COVID-19, или ухудшается ли течение инфекции после заражения. Экспертами ВОЗ рекомендуется избегать назначения ГКС при наличии альтернативных вариантов лечения [26].

У больных с отрицательным результатом на инфекцию COVID-19 использование агонистов рецепторов тромбопоэтина (рТПО) в качестве терапии первой линии может быть предпочтительным вариантом [16, 27]. Поскольку назначение агонистов рТПО (ромиплостим, элтромбопаг) в первой линии терапии ИТП не прописано в Российских клинических рекомендациях, следует рассматривать региональное финансирование в рамках временных мер в условиях пандемии COVID-19. Для появления эффекта агонистов рТПО требуется 1–3 недели, и, если необходим быстрый эффект, может понадобиться введение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) или концентрата тромбоцитов.

ВВИГ назначают при кровотечении, высоком риске геморрагических осложнений и планируемых оперативных вмешательствах, неудачах терапии ГКС или при противопоказаниях к их назначению (сахарный диабет, психические расстройства или острые инфекции) [28].

Применение ритуксимаба приводит к угнетению образования антител и в первой линии не оправдано.

В когортном исследовании, включавшем 694 больных системными воспалительными заболеваниями соединительной ткани, перенесших COVID-19, с помощью многофакторного анализа было показано, что лечение ритуксимабом ассоциировалось с независимым риском (OР = 4,21, 95% ДИ: 1,61–10,98) тяжелого течения инфекции [29]. Не рекомендуется выполнять спленэктомию раньше, чем через 12–24 мес. от момента диагностики ИТП, поскольку возможны ремиссии или стабилизация количества тромбоцитов на безопасном
уровне, не требующем лечения.

Терапии ИТП у SARS-CoV-2-позитивных больных

Тактика терапии ИТП первой линии у больных, инфицированных COVID-19, окончательно не определена и может отличаться от стандартных подходов, выработанных до пандемии [16, 27].

Агонисты рецепторов тромбопоэтина (рТПО) Проблема применения агонистов рТПО заключается в повышенном тромбогенном потенциале данного класса препаратов [30], что может усугубить гиперкоагуляционное состояние при COVID-19.

Гипервоспалительное состояние и «цитокиновый шторм», вызванные вирусной инфекцией SARS-CoV-2, приводят к активации эндотелия и тромбоцитов [31].

Тромбоэмболические осложнения являются характерным осложнением COVID-19. Показано, что венозные и артериальные тромбозы имели место у 31 % больных с пневмонией, обусловленной COVID-19, наблюдавшихся в ОРИТ [32]. С другой стороны, ИТП является заболеванием, при котором существует определенный риск тромботических осложнений. По данным национальных регистров больных ИТП Швеции (n = 2490) и Франции (n = 7205), кумулятивная частота артериальных тромбозов в этой популяции составляет 14,7 и 15,0 случая, венозных — 6,5 и 6,9 случая на 1000 человеко-лет соответственно [33].

Применение агонистов рТПО, вероятно, сопряжено с риском тромбоэмболических осложнений, что, однако, статистически не подтверждено в плацебо-контролируемых исследованиях. Метаанализ 13 клинических исследований применения ромиплостима у 653 больных при 5-летнем периоде наблюдения показал, что частота всех тромботических осложнений составляла 5,9 % в группе ромиплостима и 3,6 % — в группе плацебо (p > 0,05) [34]. В другом метаанализе 8 клинических исследований по применению элтромбопага и ромиплостима, в который суммарно было включено 1180 больных, абсолютный риск тромбозов на терапии агонистами рТПО составил 1,8 (95% ДИ: 0,1–3,3), что также статистически не достоверно [30].

В эксперименте терапия агонистами рТПО не приводила к активации эндотелия и экспрессии молекул адгезии, привлекающих в очаг повреждения тромбоциты и нейтрофилы [35]. По всей видимости, значение имеют дополнительные факторы, повышающие риск тромбозов. Риск тромботических осложнений выше у больных, перенесших спленэктомию [36] и при наличии антифосфолипидных антител [37], а также увеличивается с возрастом [30].

На сегодняшний день нет данных об использовании агонистов рТПО у больных с COVID-19. При применении элтромбопага в 15 % случаев регистрируется гепатотоксичность [38].

Учитывая тромбогенный потенциал и риск печеночной токсичности, назначение агонистов рТПО требует осторожности. Стандартное лечение ГКС представляется более предпочтительным вариантом первой линии терапии. В метаанализе наблюдательных исследований по применению ГКС у больных гриппом был показан повышенный риск
смертности и вторичной инфекции, однако в большинстве включенных исследований сообщалось о больных, получавших высокие дозы ГКС, а качество полученных доказательств оценивалось как очень низкое или низкое [39]. В другой работе влияния на смертность вообще выявлено не было [40]. В исследовании, в которое были включены больные, получавших ГКС для лечения инфекции, вызванной коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (Middle East Respiratory Syndrome — MERS), также не обнаружено влияния на смертность, хотя и было выявлено торможение клиренса MERS-CoV из нижних дыхательных путей [41]. В современных рекомендациях по лечению новой коронавирусной инфекции везде звучит назначение ГКС при тяжелом течении.

Применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) является рекомендуемой опцией, уменьшающей смертность при COVID-19 [30]. НМГ и нефракционированный гепарин (НФГ) обладают противовоспалительными и антитромбоцитарными свойствами, которые могут быть полезными для лечения больных COVID-19. Применение гепаринов должно быть сбалансированным в отношении риска кровотечений больных с тяжелым течением COVID-19, даже если у них нет тромбоцитопении [42]. Если количество тромбоцитов меньше 30 × 109/л, следует использовать прерывистую механическую компрессию ног вместо
назначения гепаринов [43].

Клиническое наблюдение 1

Женщина, 57 лет, в октябре 2020 г. была госпитализирована в стационар ГКБ № 52 с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, среднетяжелого течения. Анамнез инфекции на момент обращения составил 5 дней.

Амбулаторно принимала геделикс, витамин D3, ингавирин и галавит. Больная в течение нескольких лет наблюдалась по поводу умеренной тромбоцитопении, но лечения по этому поводу не требовалось. При поступлении в стационар предъявляла жалобы на повышение температуры тела максимально до 38,5 °С, слабость, диарею, боли в мышцах и грудной клетке при дыхании. Имелся геморрагический синдром в виде петехий и экхимозов на коже грудной клетки, верхних и нижних конечностей. В легких — аускультативно везикулярное дыхание, хрипов нет, частота дыхания — 20 в минуту, по данным пульсоксиметрии, насыщение гемоглобина кислородом — 98 %. Печень, селезенка, лимфатические узлы были не увеличены.

В гемограмме: гемоглобин — 128 г/л, лейкоциты — 4,6 × 10 9 /л, лимфопения — 0,9 × 10 9 /л, тромбоцитопения — 21 × 10 9 /л.

В биохимическом анализе крови: общий белок — 71 г/л, альбумин — 43,4 г/л, мочевина — 6,7 ммоль/л, креатинин — 75,9 мкмоль/л, общий билирубин — 6,9 ммоль/л, мочевая кислота — 273 мкмоль/л, глюкоза — 3,2 ммоль/л, сывороточное железо — 4,7 мкмоль/л, ферритин — 205 мкг/л, общая железосвязывающая способность сыворотки — 63,0 мкмоль/л, трансферрин — 252 мг/дл, коэффициент насыщения трансферрина железом — 8 %, аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 19,5 ед./л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 16 ед./л, щелочная фосфатаза — 72 ед./л, гамма-глютамилтранспептидаза — 44 ед./л, ЛДГ — 155 ед./л, С-реактивный белок (СРБ) — 12,2 (0–5) мг/л.

Коагулограмма: фибриноген — 3,1 (2,0–4,0) г/л, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — 30 сек, протромбиновое время (ПВ) — 12 сек. Тест на РНК SARS-CoV-2 в мазке со слизистой носоглотки — позитивный. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлена картина, характерная для вирусной пневмонии COVID-19 (КТ 1–2) (рис. 3).

Антитела к нуклеокапсиду SARSCoV-2: IgM — 0,48 ( 9 /л.

Генетического материала цитомегаловируса, вирусов Эпштейна — Барр, герпес-вирусов 1-го и 2-го типов в костном мозге с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) не обнаружено. Вирусные гепатиты В и С, ВИЧ были исключены. Была диагностирована хроническая ИТП, ухудшение течения во время COVID-19.

Проводилась терапия дексаметазоном в дозе 6 мг/сут с 1-го по 7-й дни и антибактериальная терапия (амоксициллин/сульбактам, левофлоксацин).

С целью контроля «цитокинового шторма» использовался левилимаб — моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6. Получен полный «тромбоцитарный ответ» (тромбоциты — 170 × 10 9 /л).

При контрольной КТ отмечена выраженная положительная динамика изменений в легких.

Антитела к нуклеокапсиду SARS-CoV-2: IgM — 3,00 ( 9 /л (палочкоядерные — 1 %, сегментоядерные — 83 %, лимфоциты — 9 %, моноциты — 7 %), тромбоцитопения — 3 × 10 9 /л.

Из биохимических параметров отмечалось повышение АЛТ — 50 ед./л и ЛДГ — 543 ед./л. В коагулограмме: фибриноген — 2,7 г/л, АЧТВ — 25,5 сек, ПВ — 12,3 сек, D-димер — 2653 нг/мл.

Тест на РНК SARS-CoV-2 в мазке со слизистой носоглотки — отрицательный.

В миелограмме: бластные клетки — 0,4 %, костный мозг —нормальной клеточности, токсическая зернистость в единичных нейтрофилах, эритропоэз — без особенностей, количество мегакариоцитов — уменьшено до 5 × 106/л, видимой «отшнуровки» тромбоцитов от цитоплазмы мегакариоцитов не было. Активность ADAMTS13 в плазме крови составила 114 %. Исключены вирусные гепатиты В и С, ВИЧ.

Ситуация была расценена как ИТП, ассоциированная с перенесенной COVID-19. Был проведен курс терапии дексаметазоном в дозе 40 мг/сут в течение 4 дней.

Ответ не получен. Безопасное количество тромбоцитов поддерживалось за счет трансфузий концентратов тромбоцитов. В качестве «второй линии» была начата терапия элтромбопагом в дозе 50 мг/сут. Через неделю применение агонистов рТПО получен «тромбоцитарный ответ» (тромбоциты — 286 × 10 9 /л).

В данном клиническом наблюдении дифференциаль-
ный диагноз проводился между ИТП, ассоциированной с инфекцией SARS-CoV-2, и лекарственно-индуцированной тромбоцитопенией, связанной с применением антибиотика пенициллинового ряда. Тромбоцитопения является самым частым гематологическим побочным эффектом комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты [45]. Для пенициллинов и цефалоспоринов характерен гаптеновый механизм индукции тромбоцитопении. В конкретном случае возникновение тромбоцитопении укладывается в 14-дневный период после завершения терапии препаратом. Характерным является отсутствие существенного ответа на ГКС [46], уменьшение количества мегакариоцитов в пунктате костного мозга, выраженные тромбоцитопения ( 9 /л) и кровоточивость [47].

Доступных тестсистем для определения таргетных аутоантител в случае лекарственной тромбоцитопении не существует, как и специфических методов терапии. Диагноз лекарственно-индуцированной тромбоцитопении выглядел более убедительным, в связи с чем прием элтромбопага был остановлен на 10-й день. «Тромбоцитарный ответ» сохраняется при сроке наблюдения 2 мес.

Клиническое наблюдение 3

Мужчина, 35 лет, без предшествующих хронических заболеваний, в мае 2020 г. был госпитализирован в одну из больниц г. Москвы после эпизода судорожного синдрома. При поступлении предъявлял жалобы на спонтанное возникновение синяков на коже, слабость, пошатывание при ходьбе и онемение пальцев левой руки. Температура тела — 36,6 °С.

Отмечался геморрагический синдром в виде многочисленных петехий и экхимозов на коже по всему телу, частота дыхательных движений — 20 в минуту. АД — 120/80 мм рт. ст. Печень, селезенка, лимфатические узлы не пальпировались. Обращала на себя внимание дисметрия слева по данным координационных проб и пошатывание в пробе Ромберга.

В гемограмме: гемоглобин — 146 г/л, лейкоциты — 10,6 × 10 9 /л, тромбоциты — 5 × 10 9 /л.

Коагулограмма и биохимический анализ крови были без отклонений от нормы.

По данным КТ диагностировано нетравматическое субдуральное и субарахноидальное кровоизлияние.

Вирусные гепатиты В и С, ВИЧ — исключены.

У больного была диагностирована впервые выявленная ИТП, осложненная внутричерепным кровоизлиянием.

В качестве первой линии проведено два цикла терапии дексаметазоном (40 мг/сут × 4 суток). Количество тромбоцитов кратковременно повышалось максимально до 40–43 × 10 9 /л. Вслед за ГКС было выполнено два введения ромиплостима в дозе 3 мкг/кг (250 мкг) с интервалом в 1 неделю с достижением полного «тромбоцитарного ответа». Неврологические нарушения
и геморрагический синдром были купированы. В течение последующих 1,5 мес. количество тромбоцитов оставалось в переделах нормальных значений (152–288 × 10 9 /л) без какой-либо терапии.

Ухудшение состояния произошло в августе 2020 г., когда возникли жалобы на повышение температуры тела до 37,8 °С, сухой кашель, общую слабость, потерю обоняния и вкуса.

Инфекция COVID-19 подтверждена тестом на РНК SARS-CoV-2 мазка слизистой носоглотки.

Возобновился геморрагический синдром.

В связи с рецидивом тромбоцитопении амбулаторно выполнено еще два введения ромиплостима. Через сутки больной был госпитализирован в гематологическое отделение ГКБ № 52. При поступлении в клинической картине преобладали носовые кровотечения, кожный геморрагический синдром и глубокая тромбоцитопения.

В гемограмме: гемоглобин — 133 г/л, лейкопения — 3,6 × 10 9 /л, лимфопения — 0,8 × 10 9 /л и тромбоцитопения — 5 × 10 9 /л.

В биохимическом анализе крови: общий белок — 71,4 г/л, альбумин — 45,1 г/л, мочевина — 4,6 ммоль/л, креатинин — 93,6 мкмоль/л, общий билирубин — 11,6 ммоль/л, глюкоза — 6,7 ммоль/л, ферритин — 244 мкг/л, АСТ — 23 ед./л, АЛТ — 56 ед./л, щелочная фосфатаза — 70 ед./л, ГГТП — 50 ед./л, ЛДГ — 245 ед./л, натрий — 143 ммоль/л, калий — 3,6 ммоль/л, хлориды — 105 ммоль/л, СРБ — 0,2 мг/л, интерлейкин-6 — 2 пг/мл, прокальцитонин — 0,49 нг/мл.

Коагулограмма: фибриноген — 3,24 г/л, АЧТВ — 28 сек, ПВ — 11,7.

По данным КТ в легких выявлены единичные очаги уплотнения по типу «матового стекла», соответствующие вирусной пневмонии COVID-19 (КТ 1).

Органы брюшной полости и малого таза были без патологических изменений, за исключением незначительной спленомегалии. КТ-признаков внутричерепного кровоизлияния
не было. В миелограмме: бластные клетки — 0,8 %, костный мозг — пониженной клеточности, мегакариоциты — 20 × 10 9 /л.

Иммунофенотипирование мононуклеаров костного мозга — без патологических находок. Цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, герпес-вирусы 1-го и 2-го типов в материале костного мозга при ПЦР-исследовании не обнаружены.

Антитромбоцитарные антитела в сыворотке крови 1000 % от контроля, растворимый гликокалицин — 180 %.

Гормоны щитовидной железы — в норме.

Ситуация была расценена как рецидив ИТП, «запущенный» COVID-19. Длительность анамнеза ИТП составила 3–4 мес., что соответствовало персистирующей форме заболевания. По поводу COVID-19 больной получал иммуносупрессивную (тофацитиниб 20 мг/сут × 4 суток), детоксикационную и антикоагулянтную терапию. В связи с рецидивом тромбоцитопении проведено два цикла терапии преднизолоном в высоких дозах (160 и 180 мг/сут) и одно введение ВВИГ в дозе 400 мг/кг (суммарно — 30 г). Клинические проявления COVID-19 полностью исчезли в течение 2 недель, после чего на контрольной КТ не было признаков поражения легких. Антитела к нуклеокапсиду SARSCoV-2: IgM — 1,37 ( 150 × 10 9 /л).

При назначении агонистов рТПО следует учитывать, что «тромбоцитарный ответ» не может быть получен быстро, требуется до 2–3 недель для достижения таргетного количества тромбоцитов. Указанный временной интервал должен быть «прикрыт» средствами неотложной терапии, такими как ГКС и ВВИГ. В данном клиническом наблюдении также нельзя полностью исключить вклад иммуносупрессивного эффекта терапии тофацитинибом.

Описание одного такого случая в литературе имеется [48], однако в представленном нами наблюдении применение тофацитиниба было кратковременным и ориентированным лишь на лечение «цитокинового шторма», вызванного COVID-19.

Ромиплостим способен индуцировать «тромбоцитарный ответ» у 79–88 % больных ИТП, однако для поддержания длительного ответа у большинства пациентов требуется постоянное лечение [49]. Формально ромиплостим зарегистрирован в России и других странах для лечения взрослых больных хронической ИТП после спленэктомии, резистентных к другим видам лечения (ГКС, ВВИГ), или в качестве терапии «второй линии»
у больных с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к ее удалению. Постепенно накапливаются данные, подтверждающие, что у отдельных больных, даже с рецидивирующей или рефрактерной формами ИТП, может сохраняться ответ после прекращения терапии агонистами рТПО [50]. Повторное применение агонистов рТПО в случае рецидива тромбоцитопении столь же эффективно, как и первое, что послужило обоснованием концепции «назначения по требованию» в ситуации нетяжелой ИТП [51].

В реальной практике применение агонистов рТПО не ограничивается хронической ИТП.

Эффективность применения ромиплостима при персистирующей ИТП была продемонстрирована в исследовании Amgen 20080435 (фаза 2) [52]. В общей сложности в протокол было включено 75 взрослых больных ИТП, которым не выполнялась спленэктомия, медиана длительности анамнеза заболевания составила 11 мес. (межквартильный интервал — 8–12 мес.). Согласно условиям протокола, спустя 24 нед терапии у больных, у которых сохранялся ответ (тромбоциты 50 × 10 9 /л), проводили постепенную отмену препарата, снижая дозу каждые 2 недели. Оказалось, что в случае персистирующей ИТП возможно достичь стабильного ответа у 31 % больных, не требуя в обозримом периоде наблюдения какого-либо лечения (рис. 6).

Поэтому ранний перевод на агонисты рТПО больных с ИТП и неэффективностью стандартной терапии «первой линии» (ГКС, ВВИГ), тем более уже переболевших COVID-19, выглядит оправданным и рациональным. В случае персистирующей ИТП попытка постепенной отмены ромиплостима возможна после относительно продолжительного периода лечения, поскольку ремиссии у большинства больных наблюдались после 24 недель терапии.

ВВИГ остается опцией для клинических ситуаций, когда требуется незамедлительное повышение количества тромбоцитов для остановки кровотечения или в качестве средства «второй линии» при неэффективности ГКС. Применение адекватных доз ВВИГ 1 г/кг 1–2 дня или 400 мг/кг в течение 5 дней сопряжено с существенными финансовыми затратами, что ограничивает широкое использование данной опции.

Роль ВВИГ в лечении больных тяжелой инфекцией COVID-19 неизвестна. В небольшом ретроспективном исследовании из китайской провинции Ухань было показано, что применение ВВИГ в качестве дополнительного метода лечения пневмонии COVID-19 в течение 48 часов после поступления в ОРИТ может уменьшить потребность в искусственной вентиляции легких и способствовать более раннему выздоровлению больных [53]. Однако можно предположить, что, поскольку в стандартном ВВИГ нет адекватных титров нейтрализующих антител к SARS-CoV-2, его применение вряд ли окажет биологическое воздействие на COVID-19.

Ритуксимаб

Применение ритуксимаба вызывает длительную деплецию В-клеток и может само по себе приводить к серьезным инфекционным осложнениям. Влияние ритуксимаба на риск заражения COVID-19 неясно.

Ритуксимаб может подавить нормальную продукцию антител и таким образом ослабить защиту против SARS-CoV-2 [54]. До тех пор, пока нет дополнительной информации, следует избегать применения ритуксимаба у впервые выявленных больных ИТП и больных с рецидивами ИТП на всем протяжении пандемии COVID-19 в тех ситуациях, когда это возможно.

Иммунодепрессанты

Обобщенные данные по иммунокомпрометированным больным, включая лиц со злокачественными опухолями, ВИЧ и первичными иммунодефицитами, реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и солидных органов, получающих иммуносупрессивную терапию, показывают, что нет особенностей клинических проявлений COVID-19 по сравнению с больными в общей популяции [55]. В то же время у больных онкологическими заболеваниями и у реципиентов органов выше риск тяжелого течения COVID-19 и летальность. Поэтому во время пандемии COVID-19 правильным представляется избегать применения иммунодепрессантов у больных ИТП.

Трансфузии концентратов тромбоцитов

Трансфузия донорских тромбоцитов не рекомендуется для использования у больных ИТП, у которых нет признаков кровотечения. Лишь в одном ретроспективном исследовании, включавшем 40 больных ИТП, совместное применение трансфузий концентратов тромбоцитов и ВВИГ привело к прекращению кровотечения и быстрому увеличению количества тромбоцитов и сопровождалось минимальными побочными эффектами [56]. У больных ИТП, инфицированных SARS-CoV-2, трансфузии концентратов тромбоцитов могут привести к усугублению протромботического состояния, характерного для COVID-19, а у больных ИТП донорские тромбоциты будут потребляться слишком быстро, чтобы оказать какую-либо пользу. Переливание донорских тромбоцитов следует проводить только в том случае, если считается, что кровотечение опасно для жизни или локализуются в критическом месте.

Лечение хронической ИТП вне рецидива

Лечение больных со стабильным течением хронической ИТП не следует модифицировать под влиянием пандемии. Больные должны продолжать получать свои привычные препараты, даже если это ГКС или иммунодепрессанты. Нет данных о том, что больные, перенесшие спленэктомию, имеют повышенный риск инфицирования SARS-CoV-2. В отношении этих
больных следует продолжить тактику своевременного профилактического назначения антибиотиков и вакцинации против пневмококка, гемофильной инфекции типа B и менингококка. Ревакцинация через 5 лет требуется только против пневмококка. Больные ИТП, не нуждающиеся в лечении в течение последних 12 мес. или постоянно получающие агонисты рТПО, также не относятся к группе повышенного риска заражения COVID-19 и должны соблюдать стандартные меры профилактики инфекции, как все другие люди.

Вакцинация больных ИТП против COVID-19

Данных по вакцинации больных ИТП против COVID-19 нет. Вакцинация может обсуждаться только у больных со стабильным течением ИТП и безопасным количеством тромбоцитов, которые не нуждаются в терапии или получают эффективную терапию, например агонистами рТПО. В настоящее время в России доступны для масштабного вакцинирования
населения два препарата.

Вакцина «Спутник V» (Гам-Ковид-Вак) состоит из двух компонентов. В состав компонента I входит рекомбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека 26-го серотипа, несущий ген белка S вируса SARS-CoV-2, в состав компонента II — вектор на основе аденовируса человека 5-го серотипа, несущий ген бе лка S вируса SARS-CoV-2 [57].

Теоретически аденовирусы, в том числе аденовирус человека 5-го серотипа, сами по себе способны индуцировать тромбоцитопению, что было показано как в эксперименте,
так в клинических исследованиях. Механизм тромбоцитопении заключается в деструкции тромбоцитов макрофагами печени и селезенки, активированными аденовирусом [58].

С практической точки зрения риск этого осложнения невелик. Согласно данным исследования 1–2-й фазы, тромбоцитопения возникла у 1 (5 %) человека после введения компонента I вакцины «Гам-Ковид-Вак» и у 1 (5 %) из 20 здоровых добровольцев — после введения компонента II [57].

Возможно, что это был один и тот же испытуемый, но из публикации это не ясно. Важно, что все лабо(1–2-й степени токсичности). В исследовании 3-й фазы вакцины «Гам-Ковид-Вак» в общей сложности было привито 14 964 взрослых добровольца. Ни одного случая тромбоцитопении на столь репрезентативной выборке доложено не было [59].

Вакцина «ЭпиВакКорона» представляет собой химически синтезированные пептидные антигены S-белка вируса SARS-Cov-2, конъюгированные с белком-носителем [60]. Никаких указаний на нежелательные явления, за исключением реакций в месте инъекции и кратковременного повышения температуры тела, нет.

На основании ограниченных данных, полученных на здоровых добровольцах, сложно выработать рекомендации по вакцинированию больных ИТП.

Решение о вакцинации больных ИТП следует принимать индивидуально с учетом всех возможных рисков.

Не вызывает сомнения, что польза вакцинации в период пандемии COVID-19 превышает риски рецидива тромбоцитопении, вероятность которого, по всей видимости, крайне мала.

Таким образом, основываясь на международных рекомендациях [16, 27] и собственном опыте, можно сделать следующие выводы:

При меньшем количестве тромбоцитов следует ограничиться прерывистой механической компрессией ног до тех пор, пока нельзя будет использовать гепарины.

Источник: Журнал «Гематология и трансфузиология» №1, 2021

Источник