Причины и диагностика спинальной мышечной атрофии (СМА)
Отмирание моторных нейронов приводит к прогрессивному развитию слабости мышц, их атрофии, и в итоге, обездвиживанию пациента. Спинальная мышечная атрофия делится на несколько типов, в зависимости от того, насколько серьезны симптомы и в каком возрасте они начались:
Является наиболее распространенной и тяжелой формой этого заболевания (диагностируется примерно у 45% пациентов). Признаки заболевания появляются при рождении или в течение первых шести месяцев жизни. У детей наблюдаются нарушения мышечного тонуса, трудности с дыханием, глотанием, они не могут самостоятельно держать голову и сидеть. Большинство детей со СМА I типа не доживают до двухлетнего возраста из-за дыхательной недостаточности.
Промежуточная форма, диагностируемая примерно у 30% больных. Обычно проявляется в течение первых полутора лет жизни ребенка. Большинство детей сидят без посторонней помощи, но не могут стоять или ходить. Из-за прогрессирующей мышечной атрофии возможны проблемы с дыханием, искривлением позвоночника. Некоторые дети с типом II доживают до зрелого возраста.
Ювенильная форма, диагностируемая примерно у 15% пациентов. Симптомы развиваются после 18 месяцев, и пациенты могут ходить самостоятельно. Сначала появляются трудности при ходьбе и беге, подъеме по ступенькам или вставании со стула. Люди с СМА III типа могут быть склонны к респираторным инфекциям, но при должном уходе большинство из них имеют нормальную продолжительность жизни.
Симптомы данного типа встречаются редко и обычно начинаются где-то после 30 лет. Пациенты испытывают слабость мышц ног и легкий тремор. Люди с IV типом имеют нормальную продолжительность жизни и остаются подвижными до старости.
Частота и тип наследования СМА
Спинальная мышечная атрофия встречается у 1 из 6000 — 10 000, с частотой носительства 1 из 38 человек. Больной ребенок рождается, при наличии двух мутаций, со стороны матери и со стороны отца. Родители, являющиеся носителями мутации в гене SMN1, не имеют клинических симптомов. Спинальная мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу:
Есть и другие гены (например ATP7A и др.), поломки в которых приводят к развитию СМА. Поэтому возможны и другие типы наследования (доминантный/X-сцепленный) и, соответственно, другие риски.
Причина заболевания и патогенез СМА
Тяжесть течения болезни модифицируется вторым геном SMN2. Он очень похож на ген SMN1, но отличается последовательностью нуклеотидов в 7 и 8 экзонах. Ген SMN2 не способен продуцировать функциональный белок SMN в достаточном количестве, однако количество копий SMN2, а также последовательность этих копий влияют на фенотип. Поэтому важно получить информацию о количестве копий генов SMN1и SMN2, не только у пациента с признаками СМА, но и у пар, планирующих беременность.
Скрининг новорожденных на СМА
Хотя скрининг новорожденных еще не является стандартной практикой, время имеет решающее значение. Более ранняя диагностика СМА может помочь улучшить исходы для детей с атрофией дыхательных и скелетных мышц.
Тип СМА
Симптомы
Не в состоянии сидеть
Ожидаемая продолжительность жизни ≤2 года
Ребенок плохо держит голову
Прогрессирующая слабость мышц, используемых для жевания и глотания
Плохой мышечный тонус
«Поза лягушки» при лежании
Сильная мышечная слабость с обеих сторон тела
Прогрессирующая слабость дыхательных мышц
Умеют сидеть самостоятельно
Ожидаемая продолжительность жизни >2 лет
70% живут до 25 лет
Мышечная слабость и гипотония
Проблемы с глотанием, кашлем и дыханием возникают, но встречаются реже
Ограничение движения в суставах, сколиоз
Умеют ходить, однако постепенно утрачивают эту способность
Нормальная продолжительность жизни
Сколиоз, деформации грудной клетки
Атрофия мышц тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей
симптомы сходны со СМА III. Постепенное начало слабости, тремора и мышечных фасцикуляций, впервые отмеченных в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте.
Метод MLPA для диагностики СМА
Молекулярная диагностика осложнена схожестью генов SMN1 и SMN2, поэтому для диагностики необходимо использовать метод, позволяющий определить количество копий 7 экзона в гене SMN1.
На сегодняшний день MLPA (мультиплексная амплификация лигазно-связанных проб) является общепризнанным золотым стандартом для определения носителей СМА из-за его высокой степени точности для количественного определения числа копий SMN1.
Биологический материал, пригодный для данного исследования:
2. Keinath MC, Prior DE, Prior TW. Spinal Muscular Atrophy: Mutations, Testing, and Clinical Relevance. Appl Clin Genet. 2021 Jan 25;14:11-25. doi: 10.2147/TACG.S239603. PMID: 33531827; PMCID: PMC7846873
3. Kolb et al. Natural history of infantile-onset spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017 Dec;82(6):883-891
4. Kraszewski et al. Pilot study of population-based newborn screening for spinal muscular atrophy in New York state. Genet Med. 2018 Jun;20(6):608-613
5. Rouzier C, Chaussenot A, Paquis-Flucklinger V. Molecular diagnosis and genetic counseling for spinal muscular atrophy (SMA). Arch Pediatr. 2020 Dec;27(7S):7S9-7S14. doi: 10.1016/S0929-693X(20)30270-0. PMID: 33357600.
ООО «Медикал Геномикс» Лицензия № ЛО-69-01-002086 от 06.10.2017
Юр. адрес: г. Тверь, ул. Желябова, 48
ООО «Лаб-Трейдинг», ИНН: 6950225035, ОГРН: 1186952017053, КПП:695001001
Юр. адрес: г. Тверь, ул. 1-Я За Линией Октябрьской Ж/Д, 2, оф. 22
Может ли донор банка половых клеток оказаться носителем тяжелого генетического заболевания?
У людей, решивших воспользоваться услугами банка половых клеток, обычно возникает множество вопросов и переживаний. Часто пара беспокоится о том, что донор может оказаться носителем серьезных наследственных болезней. Например, многие слышали, что есть такая тяжелая болезнь, как спинальная мышечная атрофия. Поговорим о том, что это за патология, и как в Репробанке выявляют кандидатов в доноры, являющихся ее носителями.
Спинальная мышечная атрофиия 1 типа, или младенческая форма СМА (англ. SMA), или болезнь Верднига-Гоффмана – тяжелое наследственное заболевание, которое проявляется в нарушении работы мышц, дыхания, глотания.
Заболевание развивается из-за дефекта в гене SMN1, который находится в длинном плече пятой хромосомы. В нём возникает делеция – выпадение участка генетического материала, которая приводит к некорректной работе гена и отсутствию выработки белка, отвечающего за поддержание двигательных нейронов, являющихся нервными клетками головного и спинного мозга, отвечающими за управление движением мышц.
Спинальная мышечная атрофия 1 типа наследуется аутосомно-рецессивно. То есть для того, чтобы родился больной ребенок, он должен получить генетический дефект сразу в двух копиях гена SMN 1, расположенных на сестринских хроматидах, пришедших от обоих родителей.
Если это происходит, то в организме не синтезируется белок SMN, необходимый для нормальной работы двигательных нейронов (нервных клеток), из-за чего возникают мышечные расстройства.
Внимательный читатель тут задаст вопрос: коль скоро существует первый тип спинальной мышечной атрофии, то должен быть второй и т. д.? Действительно, всего существует пять типов заболевания. Они различаются по характеру генетических нарушений, времени возникновения и тяжести симптомов. Первый тип самый распространенный и один из самых тяжелых.
Частота носительства дефектных генов оценивается, по разным данным, от 1:38 до 1:70. Иными словами, каждый 38–70-й человек имеет одну дефектную копию гена SMN1, на одной из дочерних хроматид, но сам при этом здоров. Если два таких человека решат завести ребенка, вероятность того, что малыш получит оба дефектных гена и родится больным, составляет 25%. Но, как считается, такая тяжелая патология нередко приводит к прерыванию беременности на ранних сроках, поэтому распространенность заболевания не так высока, как должна бы получиться по расчетам: в реальности она составляет 1 случай на 11 000 новорожденных.
Как проявляется младенческая форма СМА?
Симптомы спинальной мышечной атрофии возникают с рождения либо до 6 месяцев. У таких детей отмечается гипотония – сильное ослабление мышечного тонуса, особенно в ручках и ножках. Из-за поражения нервных клеток их мышцы ослаблены, поэтому у таких малышей не формируются основные навыки: они не могут держать головку, сидеть, ползать, стоять. У них нарушено дыхание и глотание, утеряна способность самостоятельно принимать пищу, и их приходится кормить через зонд. Такие дети нуждаются в специальном уходе с участием команды врачей-специалистов.
При этом когнитивные (познавательные) способности больного ребенка обычно не нарушены.
Для выявления болезни Верднига-Гоффмана проводят электромиографию (регистрацию электрических импульсов в мышцах), биопсию мышц (получают небольшой образец мышечной ткани и исследуют под микроскопом). Самый точный метод диагностики – исследование структуры ДНК (для анализа берут кровь).
Каков прогноз? Существует ли эффективное лечение?
Прогноз при спинальной мышечной атрофии неблагоприятный. Большинство детей, родившихся с этим заболеванием, не доживает до 2 лет. Средняя продолжительность жизни составляет 1 год.
Лечения, направленного на причину заболевания, на данный момент не существует, хотя предпринимаются попытки его создать. Большинство детей получают лишь соответствующий уход и симптоматическую терапию. Симптомы постепенно нарастают, и ребенок погибает, как правило, от дыхательной недостаточности.
В 2016 году американским Управлением по контролю качества лекарственных препаратов и продуктов питания (FDA) был одобрен препарат Спинраза (Spinraza), модифицирующий течение спинальной мышечной атрофии. Дело в том, что помимо гена SMN1, в клетках человека есть ген SMN2, который тоже кодирует белок SNM, но его вырабатывается меньше, и он быстрее разрушается. Спинраза заставляет ген SMN2 работать активнее, в результате чего улучшается состояние больного ребенка и увеличивается продолжительность жизни. В 2019 году FDA одобрило инновационный препарат для генной терапии спинальной мышечной атрофии – Золгенсма (Zolgensma). Это лекарство – по сути искусственно созданный «вирус», который доставляет рабочую копию гена SMN1 в нервные клетки. В августе 2019 года состоялась регистрация препарата Спинраза (Spinraza ) в РФ. Несмотря на эти достижения, до победы над СМА еще далеко, а инновационные препараты стоят очень дорого, и к сожалению, доступны не многим, болеющим СМА детям. Поэтому врачи Репробанка тщательно обследуют кандидатов в доноры половых клеток и информируют пациентов банка о необходимости уточнения их статуса носительства частых аутосомно-рецессивных заболеваний, к которым относится СМА, что позволяет значительно снизить риски рождения детей с генетической патологией.
Какие меры принимаются в Репробанке?
Репробанк тщательно проверяет всех доноров половых клеток:
Пользуясь услугами Репробанка, вы максимально снижаете риски передачи наследственных заболеваний от доноров репродуктивных клеток.
Существуют некоторые причины для остаточного риска рождения ребенка с заболеванием, но они крайне малы:
Все эти ситуации встречаются достаточно редко. Для того чтобы дополнительно снизить риски, мы рекомендуем провести генетический анализ на данную патологию второму родителю.
Зиновьева Юлия Михайловна
Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.
Что изменилось в лечении пациентов со СМА в последние годы
Время чтения: 8 мин.
В сентябре прошла очередная ежегодная конференция по СМА, организованная благотворительным фондом «Семьи СМА». В этом году повестка конференции существенно отличалась от предыдущей: специалисты рассказывали о новых лекарствах для пациентов со спинальной мышечной атрофией, о том, как они работают и как их можно получить в России. О ключевых посланиях конференции — рассказываем в нашей статье.
Сухие цифры медицинской революции
Впервые болезнь спинально-мышечной атрофии (СМА) описали в конце XIX века, но первая классификация типов заболевания появилась только в 1991 году.
Причину болезни удалось понять 4 годами позже: в 1995-м открыт ген SMN, ответственный за развитие СМА.
Сегодня первому препарату 4 года. Это Спинраза (Нусинерсен), — и это уже не единственный вариант терапии. Сегодня в мире для лечения СМА одобрено три лекарственных препарата, в дополнение к уже упомянутой Спинразе — рисдиплам (Эврисди) и генная терапия онасемноген абепарвовек (Золгенсма).
А как у нас?
В России Спинраза была зарегистрирована и применяется с 2019 года. Врачи уже видят, как она работает . Раньше специалисты как дважды два четыре знали, что дети со СМА первого типа никогда не будут сидеть и тем более ходить. Сегодня это уже не аксиома.
Ольга Германенко, директор благотворительного фонда «Семьи СМА» / f-sma.ru
« В России, как и во всем мире, изменения происходят на глазах, — говорит Ольга Германенко, директор благотворительного фонда «Семьи СМА», член Экспертного совета по редким (орфанным) заболеваниям при Комитете по охране здоровья ГД РФ, член Ассамблеи Европейской Ассоциации «СМА Европа». — Мы очень быстро уходим от позиции «ничего сделать нельзя, положите и не трогайте» к возможностям замедлить течение болезни, а в ряде случаев и получить улучшение состояние здоровья при СМА ».
Наша страна вошла в число государств, где лечат спинально-мышечную атрофию и проводят клинические исследования в этой области. Работа со СМА становится все более «модным направлением».
Чем хороши клинические рекомендации-2020
КР — это подробный ответ на вопрос, как выявить и лечить СМА в России.
В варианте-2020 детально описаны основные симптомы СМА каждого типа (кроме СМА4), виды диагностики, жалобы и симптомы, на которые врач (подстрочно: и родитель) обязан обратить внимание; расписаны виды реабилитации для лежачих, сидячих и ходячих пациентов, дан список необходимых технических средств реабилитации (ТСР) и др.
Но главное: в качестве патогенетического лечения рекомендован конкретный препарат — Нусинерсен (Спинраза). Впервые в российской практике. Это значит, что получить лекарство сегодня легче, чем год назад. Аргумент регионального Минздрава «вы назначили слишком дорогой препарат, отзовите назначение!» больше не сработает.
— Невозможно справляться со СМА только с помощью лекарств, — говорит один из крупнейших экспертов по СМА в Европе Лоран Серве, д.м.с., детский невролог и глава Отдела клинических испытаний и баз данных в Институте миологии при парижском госпитале La Pitie Salpetriere, координатор Института I-Motion, координатор нервно-мышечного центра в Льеже (Бельгия).
СМА — это не только слабость мышц. Сколиоз, периодические эпизоды пневмонии, трудности со сном и приемом пищи часто сопровождают эту болезнь. Нельзя просто принимать Спинразу и на этом успокоиться. Человеку со СМА помимо невролога, педиатра/терапевта и генетика нужен консилиум специалистов. В клинических рекомендациях-2020 он включает:
При этом врач-невролог осуществляет основное наблюдение за пациентом.
Привлечь этих и других специалистов — законное право родителей пациента. В том числе с помощью телемедицины, то есть — удаленно.
Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «19» апреля 2019 года Протокол №63
Спинальные мышечные атрофии – группа клинически и генетически гетерогенных наследственных заболеваний, вызванных прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга (1). Начало заболевания варьирует от рождения до взрослого возраста. Является орфанным заболеванием (2) Этиология и патогенез: Генетическое заболевание, при котором возможны все типы наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный). Ген SMN ответственен за развитие спинальной мышечной атрофии детского возраста с аутосомно-рецессивным типом наследования (1,6)
Название протокола: Спинальные мышечные атрофии у детей
Код(ы) по МКБ-10:
МКБ-10
Код
Название
G 12
Спинальная мышечная атрофия и родственные синдромы
G 12.0
Детская спинальная мышечная атрофия, I тип (Верднига-Гоффманна)
G 12.1
Другие наследственные спинальные мышечные атрофии
G 12.2
Болезнь двигательного нейрона
G 12.8
Другие спинальные мышечные атрофии и родственные синдромы
Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В
Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортных или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С
Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D
Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GCP
Наилучшая клиническая практика.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ (1,3,4,5-14)
Диагностические критерии
Жалобы: практические отсутствие или позднее формирование двигательных навыков.
Зависимость клинической картины СМА от количества копий геновSMN1 иSMN2.
Специалист
Цель
Детский невролог
Клиническая диагностика заболевания, направление на генетическую и параклиническую диагностику. Разработка краткосрочного и долгосрочного плана ведения и реабилитации. Координатор мультидисициплинарной команды специалистов, мониторинг и оценка эффективности комплексного плана лечения и реабилитации. Принятие решения о назначении специфической терапии.
Генетик
Генетическая верификация диагноза. Медико-генетическое консультирование семьи, информирование о методах пренатальной и предимплатанционной диагностики.
Педиатр
Диагностика и коррекция нарушений со стороны внтуренних органов. Мониторинг физического, соматического и нутритивного статуса.
Пульмонолог/специалист по респираторной поддержке
Диагностика нарушений дыхательной системы, разработка и реализация плана лечения и долгосрочной курации в случае их наличия
Анестезиолог-реаниматолог (детский)
Диагностика нарушений дыхательной системы пациентов, нуждающихся в проведении неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ), коррекция водно-электролитного обмена и белкового статуса на фоне дефицита массы тела тяжелой степени.
Гастроэнтеролог
Диагностика и коррекция нарушений пищеварительной системы, разработка и реализация плана лечения и долгосрочной курации в случае их наличия.
Диетолог
Решение вопросов подбора и реализации диеты
Ортопед
Диагностика нарушений костно-суставной системы, консервативная коррекция патологии позвоночника, суставов, стоп; хирургическая коррекция. Подбор ортезов/туторов и иных необходимых приспособлений.
Реабилитолог (в т.ч. специалист ЛФК)
Разработка и реализация комплексной реабилитации (в т.ч. двигательной). Обучение семьи пациента.
Психолог
Квалификация психологических нарушений, разработка и реализация плана лечения и долгосрочной курации в случае их наличия. Семейное психологическое консультирование
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований
Дифференциальная диагностика СМА и других поражений спинного мозга
Другие редкие формы спинальных мышечных атрофий представлены в таблице. Некоторые из них имеют единичные описания в мировой литературе, многие из которых специфичны для конкретных изолятов.
Дифференциальная диагностика проксимальных аутосомно-рецессивных СМА и других форм СМА
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Кальция фосфат (Calcium phosphate)
Карнитин (Carnitine)
Колекальциферол (Kolekaltsiferol)
Пиридоксин (Pyridoxine)
Сальбутамол (Salbutamol)
Тиамин (Thiamin)
Убидекаренон (Ubidecarenone)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Цианокобаламин (Cyanocobalamin)
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА амбулаторном этапе
Цели лечения: — Улучшение неврологических и соматических показателей пациента — Коррекция двигательных нарушений, профилактика контрактур; — Предотвращение\лечение осложнений со стороны органов и систем организма (дыхательной, пищеварительной и т.д.); — Психологическая поддержка родителей (семейное консультирование);
Немедикаментозное лечение (режим, диета и пр. лучевое); Общие принципы: А) Проводится с учетом функционального статуса пациента (см. выше раздел «физикальное обследование») и степени прогрессии заболевания Б) С обязательным обучением членов семьи пациента навыкам повседневного ухода
Направления терапевтического воздействия:
1) Профилактика дыхательной недостаточности
2) Решение проблем, связанных с питанием
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
Перечень основных лекарственных средств:
Лекарственная группа
Международное непатентованное наименование ЛС
Способ применения
Уровень доказательности
Препараты кальция
Кальция фосфат по 1250 мкг/сут
внутрь
С
Метаболические препараты и витамины
Холекальферол от 2000-5000 МЕ в сутки
внутрь
С
Лекарственная группа
Международное непатентованное наименование ЛС
Способ применения
Уровень доказательности
Метаболические препараты и витамины
L-Карнитин до 1000 мг/сутки курсами по 2 месяца
Внутрь
С
Метаболические препараты и витамины
Коэнзим Q10 – 30-90 мг/сутки курсами по 2 месяца
Внутрь
С
Метаболические препараты и витамины
Пиридоксин гидрохлорид, ампулы, 1 мл 5%
Внутримышечно
С
Метаболические препараты и витамины
Тиамин хлорид, ампулы 5% 1 мл
Внутримышечно
С
Метаболические препараты и витамины
Фолиевая кислота, таблетки 0,001
Внутрь
С
Метаболические препараты и витамины
Цианокобаламин, ампулы 1 мл 200 мкг и 500 мкг
Внутримышечно
С
Селективные агонисты β2-адренорецепторов
Сальбутамол по 2–4 мг 4 раза в сутки; максимальная доза — 32 мг/сутки
Внутрь или в виде аэрозоля
В
Хирургическое вмешательство: нет
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Перечень основных лекарственных средств:
Лекарственная группа
Международное непатентованное наименование ЛС
Способ применения
Уровень доказательности
Препараты кальция
Кальция фосфат по 1250 мкг/сут
внутрь
С
Метаболические препараты и витамины
Холекациферол по 2000-5000 МЕ ежедневно
внутрь
С
Лекарственная группа
Международное непатентованное наименование ЛС
Способ применения
Уровень доказательности
Метаболические препараты и витамины
L-Карнитин до 1000 мг/сутки курсами по 2 месяца
Внутрь
С
Метаболические препараты и витамины
Коэнзим Q10 – 30-90 мг/сутки курсами по 2 месяца
Внутрь
С
Метаболические препараты и витамины
Пиридоксин гидрохлорид, ампулы, 1 мл 5%
Внутримышечно
С
Метаболические препараты и витамины
Тиамин хлорид, ампулы 5% 1 мл
Внутримышечно
С
Метаболические препараты и витамины
Фолиевая кислота, таблетки 0,001
Внутрь
С
Метаболические препараты и витамины
Цианокобаламин, ампулы 1 мл 200 мкг и 500 мкг
Внутримышечно
С
Селективные агонисты β2-адренорецепторов
Сальбутамол по 2–4 мг 4 раза в сутки; максимальная доза — 32 мг/сутки
Внутрь или в виде аэрозоля
В
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания для плановой госпитализации:
Информация
Источники и литература
Информация
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензенты:
Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.
