Альфа нормикс или сульфасалазин что лучше
Этиотропная терапия острых кишечных инфекций
Доступность статистической информации о заболеваемости острыми кишечными инфекциями (ОКИ) в Российской Федерации не улучшается.
Доступность статистической информации о заболеваемости острыми кишечными инфекциями (ОКИ) в Российской Федерации не улучшается. Сложности в получении объективной информации о фактической этиологической структуре ОКИ ведут к тому, что практические врачи ориентируются в большинстве случаев на собственный опыт и региональные данные. Активное внедрение в практическую деятельность стационаров страховой медицины требует максимального снижения стоимости обследования и лечения пациентов и, как следствие, ведет к упрощению диагностики, зачастую в ущерб ее качеству, а также применению препаратов преимущественно отечественного производства.
Ежегодно в США патогенные микроорганизмы, передающиеся пищевым путем, вызывают около 76 млн случаев кишечных инфекций, в том числе 325 000 больных госпитализируется и 5 000 умирает. Только число случаев шигеллеза по оценкам экспертов составляет около 450 000, из них около 6 000 госпитализируется; а инфекции, вызванной норовирусами, — около 23 млн., из которых почти 40% связано с пищевым путем передачи. Число же официально регистрируемых случаев ОКИ в Российской Федерации в десятки раз меньше и не превышает 700 000 в год.
Немаловажной проблемой диагностики кишечных инфекций является формальный подход не только к назначению диагностических исследований, но и к оценке их результатов. Так, например, проведенный нами анализ 1522 историй болезни пациентов гражданских и военных стационаров, перенесших ОКИ в 2003–2006 гг., показал, что при поступлении их в стационар осмотр стула не проводился или данные о результатах осмотра отсутствуют в 31,4% историй болезни при легком течении заболевания, 16,6% — средней степени тяжести и 42,7% при тяжелом течении. Отсутствие патологических примесей в испражнениях отмечено у 32,8% больных с легким течением кишечной инфекции, 21,9% — среднетяжелым и даже у 6,1% — тяжелым.
Копрологические исследования чаще всего не проводятся при тяжелом течении болезни — 36,14%, в то время как при легком течении и средней степени тяжести болезни таких случаев было достоверно меньше — 11,06% и 5,78% соответственно (p > 0,001). При копрологическом исследовании патологических изменений в копрограмме не обнаружено в среднем у 29,83% больных при легкой степени тяжести кишечной инфекции, 11,02% — средней и 7,84% тяжелой. В то же время, несмотря на выявление копрологических признаков колита у 13,6% пациентов с острым гастроэнтеритом и у 25,5% острым энтеритом, изменения в окончательный диагноз внесены не были. А в тех случаях, когда в диагнозе отмечено наличие колита, копрологические признаки отсутствовали у 50,6% больных острым гастроэнтероколитом 46,1% — острым энтероколитом.
Диагностические посевы испражнений выполнялись у 49,0% пациентов двукратно, 23,5% — трехкратно и 17,0% — однократно. С увеличением степени тяжести эпизода ОКИ увеличивалась доля пациентов, у которых диагностические исследования проводились однократно. Так, при легком течении заболевания в 57,5% случаев выполнены три и более диагностических посева испражнений для выявления патогенной микрофлоры и всего лишь в 18,8% случаев исследования выполнялись однократно. При средней степени тяжести инфекции трехкратные посевы проведены в 19,9%, а однократные — в 15,6% случаев, в то время как у 64,5% больных выполнено два посева. При тяжелом течении заболевания в 44,4% случаев микробиологические исследования выполнены лишь один раз. Вместе с тем серологические исследования с целью установления этиологии заболевания проводятся чаще при тяжелом течении болезни — 58,54%, чем при среднетяжелом — 25,2% и легком — 19,22% (p Купить номер с этой статьей в pdf
Оптимизация терапии язвенного колита. Калейдоскоп клинических наблюдений
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Я предоставляю слово Щукиной Оксане Борисовне. Мы опять в Санкт-Петербурге. Оксана Борисовна, «Оптимизация терапии язвенного колита. Калейдоскоп клинических наблюдений».
Оксана Борисовна Щукина, доценит, кандидат медицинских наук:
– Глубокоуважаемые коллеги, добрый день! Прежде всего, хотелось бы сказать, что когда мы касаемся вопросов лечения язвенного колита, мы обязательно подчеркиваем различия, касающиеся стандартных подходов для купирования тяжелой, фульминантной атаки язвенного колита и индукции ремиссии язвенного колита легкой и средней степени тяжести. Кроме того, назначая терапию, мы должны учитывать локализацию поражения – проктит это, левосторонний язвенный колит или тотальный, распространенный язвенный колит. И, наконец, наша лечебная тактика будет отличаться в зависимости от стадии заболевания – имеем мы дело с обострением язвенного колита, и тогда речь идет об индукции ремиссии, клинико-эндоскопической ремиссии с отменой стероидов, либо мы говорим об уже достигнутой ремиссии язвенного колита, и речь идет о поддержании без стероидов с эндоскопической оценкой.
Следует подчеркнуть, что язвенный колит на сегодняшний день является неизлечимым заболеванием, и поэтому терапия для пациентов пожизненной является. В отличие от болезни Крона, поражение затрагивает только толстую кишку, поэтому хирургическое излечение возможно проведением операции колпроктэктомии. Что касается лечения препаратами 5-аминосаллициловой кислоты легкой и средней тяжести язвенного колита, то у 80% пациентов больных эти препараты являются вполне эффективными. Консенсус говорит, что все препараты месалазина одинаково эффективны, в ряде случаев повышение дозы месалазина более 3-4 г приводит к более быстрому достижению ответа. Рекомендуется назначение месалазина с учетом не только эффективности, но также и учитывается способ высвобождения действующего вещества, кратность приема, что влияет на приверженность лечению, и различные системы доставки месалазина, потому что препарат работает конкретно в том сегменте толстой кишки, куда он доставлен. Поэтому говоря в целом об одинаковой эффективности месалазинов, у каждого конкретного пациента эффективность может быть индивидуальной, в зависимости от этих его свойств.
Я остановлюсь на трех случаях клинических – это будет фульминантная атака язвенного колита, тяжелая атака и язвенный колит средней степени тяжести – и на клинических примерах попытаюсь подчеркнуть особенности оптимизации терапии по индукции ремиссии и по поддержанию ремиссии у этих пациентов. Итак, пациентка 1972 года рождения, в тридцатичетырехлетнем возрасте бросает курить. В последующем, спустя примерно год после родов фульминантная атака язвенного колита – стул до 12 раз, высокая лихорадка, со снижением гемоглобина до 96, с ускоренным СОЭ до 62, С-реактивный белок при норме 5 до 136, и эндоскопический индекс тяжести равен 8 баллам, то есть максимальный. Пациентка была переведена из инфекционной больницы, где исключалась инфекция кишечная, в наш специализированный стационар. Это тяжелая атака по индексу Трулов-Виттса, поэтому была назначена терапия внутривенными стероидами, но в течение двух недель ответа на терапию не было.
Пациентка не ухудшалась, поэтому всякий раз обсуждая оперативное лечение с колопроктологами, вопрос об операции откладывался, и индукции ремиссии было решено достичь антицитокиновой терапией, то есть пациентке назначен был ремикейд в связи с отсутствием ответа на внутривенные стероиды. Подключалась также терапия иммуносупрессорами азатиоприна. Пациентка ответила на индукционный курс и в течение практически 8 месяцев получала комбинированную терапию ремикейдом и азатиоприном. Проведено было 6 инфузий. Она получала ремикейд, азатиоприн, препараты 5-аминосаллициловой кислоты, и в сентябре сохраняющаяся клиническая ремиссия, но препарат исчезает в аптечной сети, и седьмая инфузия в ноябре не была проведена. Но пациентка оставалась в ремиссии, продолжала получать азатиоприн, препараты 5-аминосаллициловой кислоты, и когда через 3 месяца, в феврале 2010 года появляется ремикейд, вопрос встал, следует ли продолжать антицитокиновую терапию пациентке, находящейся в ремиссии. По обследованию нормальный кальпротектин, нормальное самочувствие, и решено воздержаться от продолжения инфузий и продолжить их в случае ухудшения самочувствия.
Пациентка приходит через год, в январе 2012 года. У нее нормальный кальпротектин, у нее нормальная эндоскопическая картина, проводится исследование на рыхлость, ранимость (. )(05:11), тест отрицательный, что говорит о хорошем, глубоком заживлении слизистой оболочки, гистологическая ремиссия также подтверждается, и пациентка просит отменить иммуносупрессоры в связи с тем, что среди побочных эффектов ей не нравится, она настороженно относится к перечисленным там побочным эффектам иммуносупрессоров. Продолжается терапия 5-аминосаллициловой кислоты, в течение года она получает уже «Мезавант». Сначала шла 1 таблетка, но после отмены иммуносупрессоров мы переходим на 2 таблетки «Мезаванта», и через год оценивается ремиссия клиническая по кальпротектину, и на сегодняшний день пациентка пребывает в состоянии ремиссии клинической и лабораторной ремиссии.
Почему в данном случае нам удалось уйти от азатиоприна? Азатиоприн показан в следующих ситуациях, говорит Консенсус последний по язвенном колиту: рецидивы, возникающие на фоне поддерживающей терапии адекватными дозами 5-аминосаллициловой кислоты, или непереносимость этих препаратов. Пациентка у нас не получала лечение, это была фульминантная атака язвенного колита, поэтому в данном случае, несмотря на то, что индукция ремиссии была достигнута ремикейдом, мы позволили себе уйти от азатиоприна и остаться на адекватных дозах 5-аминосаллициловой кислоты. Таким образом, особенностью данного клинического наблюдения является то, что это фульминантное начало язвенного колита. У пациентки была резистентность к внутривенным стероидам, что привело к необходимости подключить «спасательную» терапию как альтернативу колэктомии ремикейдом (инфликсимабом).
Ремиссия была достигнута комбинированной схемой – это ремикейд, азатиоприн, 5-аминосаллициловая кислота. Поддерживающая терапия осуществлялась азатиоприном и 5-аминосаллициловой кислотой. Ушли от ремикейда, потому что ранее она не получала азатиоприн, это согласуется с данными Консенсуса, и очень важным фактором является то, что пациентка была полностью привержена лечению. Наконец, отмена азатиоприна стала возможна при условии опять же таки приверженности поддерживающей терапии адекватным дозам 5-аминосаллициловой кислоты, ранее пациентка не получала до фульминантные атаки. Ну, и отказ от местных форм 5-аминосаллициловой кислоты с переходом на мультиматриксную форму месалазина («Мезавант») позволил достичь очень хорошей приверженности. Клинический случай – пациент 1987 года рождения. Также бросил курить, и где-то через 7 месяцев у двадцатиоднолетнего молодого человека повышается температура, учащается стул, лабораторная активность в виде ускорения СОЭ, повышение С-реактивного белка, также достаточно тяжелый эндоскопический индекс тяжести язвенного колита. Это язвенный колит распространенный, тоже тяжелое течение, высокая активность, и назначаются внутривенные стероиды для индукции ремиссии с последующим переходом на стероиды внутрь.
Назначается также азатиоприн, почему, потому что индукция проводится с назначением внутривенного преднизолона, поэтому обязательно подключаем сразу же азатиоприн, и получает он месалазин внутрь и ректально, комбинированную схему. Очень долго получает стероиды, постепенная отмена – 6 месяцев постепенно снижаем дозу, продолжает получать азатиоприн, месалазин, и после отмены стероидов развивается лейкопения на азатиоприне, в связи с чем мы вынуждены отказаться от этого препарата. Остается он на 5-аминосаллициловой кислоте, в общем-то, полная доза – 3 г внутрь и свечка «Салофальк» 0,5 г ректально. Контроль ремиссии. Чувствует он себя хорошо, контроль ремиссии осуществляется уровнем фекального кальпротектина, и без азатиоприна он удерживает ремиссию на месалазине, на комбинированных препаратах. Естественно, местное лечение не очень нравится молодому человеку, в связи с чем в начале 2011 года он переходит на назначение мультиматриксного месалазина («Мезаванта») в дозе 2 таблетки. Он приходит на контрольный визит в марте 2012 года, через год – нормальный фекальный кальпротектин, полностью зажившая слизистая оболочка с эндоскопическим индексом тяжести 0, и проведением пробы на рыхлость и кровоточивость – также она отрицательная, глубокая гистологическая ремиссия без базального плазмоцитоза.
Пациент продолжает принимать «Мезавант» 2 таблетки однократно утром, очень удобная схема. Он полностью привержен терапии, это его вполне устраивает, на сегодняшний день находится в ремиссии. Особенности этого клинического наблюдения: тяжелая атака, внутривенно преднизолон назначается для индукции ремиссии; стероидозависимость развивается, она преодолевается назначением азатиоприна. Поддерживающая терапия азатиоприном и препаратами 5-аминосаллициловой кислоты, к сожалению, невозможна из-за развития лейкопении, то есть миелотоксичности на фоне азатиоприна, и возможность отмены азатиоприна на фоне того, что пациент полностью привержен терапии 5-аминосаллициловой кислотой. И сразу подчеркнем, что до начала болезни, до появления первых симптомов он был нелеченым пациентом 5-аминосаллициловой кислотой, поэтому мы спокойно можем уйти от азатиоприна. Ну, и отказ от местных форм 5-аминосаллициловой кислоты, назначением месалазина мультиматриксного только внутрь, да еще раз в день, это очень удобно, позволило достичь прекрасной приверженности.
И, наконец, третий случай – пациентка со средней степенью тяжести язвенного колита, двадцатидевятилетняя больная. Появился стул более слабый с примесью крови, эндоскопический индекс тяжести – 5 баллов. Назначена была стандартная терапия – это месалазин внутрь и в клизмах, с быстрым достижением ремиссии – фактически за 2 месяца пациентка чувствовала себя уже прекрасно и бросила принимать эти препараты, то есть перестала принимать. На этом фоне развивается обострение, с ускорением СОЭ, с эндоскопической активностью, и пациентке рекомендован все-таки прием индукционного курса месалазина 3 г и свечка 2 раза в день ректально месалазина для индукции ремиссии. Ремиссии она достигает достаточно быстро, но затем начинает опять же таки то принимать, то не принимать месалазин, то ставит свечку, когда появляется кровь, то перестает ее ставить. И когда она пришла в очередной раз на прием – это был январь 2011 года – с ней проведена была жесткая беседа о необходимости сохранения ремиссии, что появление крови в стуле – это только вершина айсберга, что сохраняющееся воспаление в слизистой приводит к совершенно ненужным, грозным последствиям. Назначена была стандартная индукционная вновь доза – 3 г внутрь и 0,5 г ректально, достигнута была очень быстро ремиссия, и настолько она хорошо себя чувствовала, что опять начала сомневаться в терапии. Обратилась буквально через 3 месяца, можно ли что-то сделать с ректальными формами, не нравятся ей свечки. Назначена была поддерживающая ремиссию терапия мульматриксиным месалазином («Мезавантом»), всего одна таблетка, хотя в инструкции к препарату указывается, что поддержание ремиссии обеспечено должно быть 2 таблеточками, 2,4 г в сутки.
Но учитывая, что у пациентки не было тяжелых каких-то симптомов проктита, и она очень хорошо отвечала на терапию 5-аминосаллициловой кислотой, вполне достаточно для нее одной дозы 1,2 г поддерживающей оказалось. Она пришла через почти год – нормальный кальпротектин, полностью привержена терапии, и на следующий год, вот в январе 2013 года, обращается к нам с вопросом, что ей делать, она собирается беременеть. Она вообще сомневается, есть ли у нее язвенный колит, что так она себя прекрасно чувствует, может быть, ей с этой таблеточкой, уже и прекращать ее принимать. Мы отправляем пациентку на исследование. Клиническая ремиссия подтверждается эндоскопической ремиссией, отсутствует рыхлость, ранимость при проведении теста давлением на слизистую оболочку, морфолог нам доказывает, что здесь нет базального плазмоцитоза, то есть полная глубокая гистологическая ремиссия, и пациентке предложено продолжать месалазин одну таблетку постоянно, планировать беременность.
Это вполне допустимый препарат, и даже нужно его принимать, обязательно защищать слизистую на момент беременности, родов и кормления. Контролировать фекальный кальпротектин – она это делает, данные в 2013 году, на январь 2014-го вполне нас устраивают, и рекомендовано контролировать фекальный кальпротектин каждые 4-6 месяцев. Продолжать принимать «Мезавант» одну таблетку, и если будет повышение уровня фекального кальпротектина, добавить свечи с 5-аминосаллициловой кислотой. В данном случае локализация язвенного колита была левосторонняя, но вовлечена была слепая кишка, поэтому ограничиться топическим месалазином мы не могли, нам обязательно нужно было назначать терапию и внутрь 5-аминосаллициловой кислоты. И основным фактором отсутствия стойкой ремиссии являлось отсутствие приверженности лечению. Пациентке не нравилось большое количество таблеток, не нравились ректальные формы, и отказ от ректальных форм, перевод на фактически одну таблетку в день утром, не обременяющую, так скажем, по жизни, привел к хорошей приверженности.
И два последних слайда. Мы часто сталкиваемся в нашем центре с тем, что пациентам очень неадекватно, не всегда вовремя назначаются стероиды. Что говорит об этом Консенсус? Когда назначать стероиды пациентам? Как нужно оценивать правильно ответ на терапию 5-аминосаллициловой кислотой? Стероиды назначаем в том случае, если ухудшение наступает на адекватной дозе месалазина. То есть когда назначается более 2 г в сутки, а пациент ухудшается, тогда подключаем стероиды. Следующая ситуация – когда нет улучшения в течение 10-14 дней терапии месалазином, то есть сохраняется примесь крови в стуле, обсуждаем вопрос о назначении стероидов. И, наконец, если к 4-6 неделе тоже нет полного клинического ответа, то есть сохраняется кровь в стуле. Интересное исследование, которое проводилось по «Мезаванту», по мультиматриксному месалазину. Пациенты, которые не ответили к 8-й неделе на прием «Мезаванта», достигали клинической ремиссии в 60% случаев в последующие 8 недель. То есть если они 8 последующих недель принимали максимальную дозу препарата – это 4 таблетки, 4,8 г – 60% из тех, кто не ответил к 8-й неделе, отвечали в течение последующих 8 недель. Это очень важная информация для клиницистов. То есть если пациент не ухудшается, то медленно и верно нужно пытаться дождаться этих еще 8 недель, потому что у всех заживление идет разным темпом, у всех немножко разный ответ со стороны слизистой на терапию.
Наконец, мы говорим, что левосторонний язвенный колит, в общем-то, можно лечить топически, назначая клизмы или пену, но Консенсус в этом случае говорит, что можно попытаться начать терапию в случае легкого язвенного колита, средней степени тяжести, назначая мультиматриксный месалазин, который охватывает не только восходящий, поперечно-ободочный отдел ободочной кишки, нисходящую кишку, и в прямой кишке, в общем-то, достаточно 5-аминосаллициловой кислоты. Поэтому можно начать с таблетированных форм, и только в том случае, если сохраняется симптоматика, не заживает прямая кишка, добавить топические формы. Спасибо за внимание.
Альфа нормикс или сульфасалазин что лучше
Е.А. Белоусова, Н.В. Никитина, О.М. Цодикова
Язвенный колит (ЯК) – хроническое заболевание толстой кишки, проявляющееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки на разном протяжении. Характерной особенностью ЯК является диффузность воспаления в пределах пораженного участка толстой кишки и обязательное вовлечение в патологический процесс прямой кишки [1–3].
Классификация
Основными характеристиками ЯК, согласно классификации, принято считать форму заболевания (тип течения), протяженность воспаления в толстой кишке, активность воспаления и тяжесть течения.
В соответствии с этими категориями определяют следующие клинические варианты ЯК [1, 4]:
• острая форма – первая атака болезни длительностью до 6 месяцев; может проявляться в двух вариантах: в фульминантной форме, характеризующейся быстрым нарастанием клинических симптомов и тяжелым течением, и в форме с постепенным началом и неярко выраженной клинической картиной;
• рецидивирующая форма с циклическим интермиттирующим течением со сменой обострений и ремиссий;
• непрерывная форма с упорным, как правило, вялотекущим течением, умеренной активностью воспаления в слизистой оболочке и отсутствием эндоскопической ремиссии в течение 6–8 месяцев при условии адекватной терапии.
По протяженности воспалительного процесса в толстой кишке при ЯК в соответствии с Монреальской классификацией выделяют [5]:
• дистальный ограниченный колит – проктит;
• левосторонний колит – включает проктосигмоидит или более обширное диффузное поражение толстой кишки от ануса до селезеночного угла;
• распространенный колит – поражение толстой кишки, протяженное более чем до селезеночного угла, включая тотальный ЯК.
Клиническая картина
В мировой практике тяжесть атаки (обострения) ЯК оценивают с помощью индекса активности этого заболевания. Существует несколько индексов активности ЯК (Рахмилевича, Мэйо, оксфордский индекс, шведский индекс, система оценки тяжести по Truelov и Witts, Монреальская классификация). Среди специалистов нет единого мнения относительно предпочтительности применения какого-то конкретного индекса, т. к. все они недостаточно валидированы. В настоящее время есть тенденция дополнительно использовать уровень С-реактивного белка (СРБ) для оценки активности, что нашло отражение в Европейском консенсусе (ЕССО-консенсусе) по диагностике и лечению ЯК. В этом документе обсуждаются все индексы, причем эксперты делают следующий вывод: в настоящее время для оценки тяжести ЯК необходимо учитывать все параметры заболевания – клинические, лабораторные, инструментальные и гистологические [4]. Экспертный совет Российской группы по изучению воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) предлагает комплекс критериев, включающий легкоопределяемые параметры обострения ЯК, в т. ч. уровень СРБ. Этот комплекс шире обычно используемого при оценке индексов активности, поэтому более информативен. Набор оцениваемых параметров заболевания в большей степени, чем любые индексы (раздел 2.2.2.), соответствует экспертной оценке ЕССО-консенсуса, учитывает и клинические, и лабораторные проявления заболевания. Эта система оценки представляет собой расширенную модификацию критериев тяжести ЯК, предложенных Truelov и Witts [6]. В соответствии с выраженностью клинико-лабораторных симптомов выделяют легкое, среднетяжелое и тяжелое течение ЯК (см. таблицу).
Клиническая картина ЯК включает несколько групп симптомов [1]:
• кишечные (кровь в стуле, диарея, тенезмы);
• системные внекишечные аутоиммунные проявления (артропатии, поражения кожи, афтозный стоматит, поражения глаз, первичный склерозирующий холангит и др.);
• синдром эндотоксемии (общая интоксикация, фебрильная лихорадка, тахикардия, анемия, увеличение СОЭ, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы до незрелых форм, токсическая зернистость нейтрофилов, повышение уровня острофазных белков – СРБ, серомукоида, фибриногена);
• метаболические расстройства (потеря массы тела, обезвоживание, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипокалиемия и другие электролитные нарушения).
Лечение
Базисные средства лечения ЯК включают 4 группы медикаментов: препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикостероиды (ГКС), иммуносупрессоры и ингибиторы фактора некроза опухоли α. Первые две группы считаются препаратами первой линии [1–3]. В настоящей статье рассматриваются только вопросы, связанные с лечением ЯК аминосалицилатами.
Первым препаратом группы аминосалицилатов был сульфасалазин, синтезированный в 1946 г. Он представляет собой 5-АСК, соединенную азотистой связью с сульфаниламидом (сульфапиридином). Последний является инертной частью молекулы, препятствует всасыванию препарата в тощей кишке и фактически служит переносчиком 5-АСК в толстую кишку. Связь между 5-АСК и сульфапиридином расщепляется в подвздошной и толстой кишке под влиянием бактериальных ферментов (азоредуктаз), и освободившаяся 5-АСК оказывает свое противовоспалительное действие, блокируя синтез медиаторов в слизистой оболочке толстой кишки. Лишь 20–30 %-ная свободная 5-АСК всасывается из толстой кишки, поэтому ее системное действие весьма незначительно. Основная часть препарата остается в просвете кишки и кишечном эпителии в частично ацетилированной форме. Таким образом, высвободившаяся из сульфасалазина 5-АСК оказывает главным образом местное действие.
Сульфасалазин токсичен и вызывает широкий спектр побочных явлений, включая лейкопению с агранулоцитозом, токсико-аллергические кожные поражения, нарушение функции почек, панкреатит, бесплодие у мужчин и др. Эти реакции встречаются среди 15–20 % больных. Развитие побочных эффектов связано с сульфаниламидной частью препарата, поскольку сульфапиридин почти полностью всасывается из толстой кишки и метаболизируется в печени. Проблема токсичности, как известно, была решена созданием препаратов 5-АСК без сульфапиридина в молекуле (месалазин, олсалазин, балсалазид), не уступающих сульфасалазину по эффективности, но лишенных его побочных эффектов.
До сих пор наибольшее распространение как за рубежом, так и в России имели таблетированные препараты месалазина (Салофальк, Пентаса, Азакол, Мезакол), сходные по механизму действия и эффективности, но различающиеся характером энтеросолюбильного покрытия (L- или S-эудрагитное, акриловое или этилцеллюлозное), соответственно, местом и скоростью высвобождения 5-АСК в кишечнике [1, 10]. Существует четкая корреляция между внутрипросветной концентрацией 5-АСК и клинической эффективностью препарата, поэтому локализация поражения обязательно должна учитываться при назначении аминосалицилата. Растворение L-эудрагитного энтеросолюбильного (Салофальк) и S-эудрагитного покрытия (Азакол) зависит от рН в просвете кишки, и оно разрушается при его определенных значениях в терминальном отделе подвздошной кишки и проксимальных отделах толстой кишки, где и достигается максимальная лечебная концентрация 5-АСК. От этих форм месалазина отличается Пентаса, имеющая микрогранулированную структуру и этилцеллюлозное покрытие. Растворение этилцеллюлозной оболочки не зависит от уровня рН в кишечнике и начинается с двенадцатиперстной кишки, обеспечивая медленное, постепенное и равномерное освобождение 5-АСК на всем протяжении тонкой кишки и в проксимальных отделах толстой кишки. Все указанные препараты с успехом используются для лечения распространенного легкого и среднетяжелого ЯК, создавая в просвете кишки эффективную концентрацию 5-АСК. Однако таблетированные препараты, к сожалению, малоэффективны при лечении левостороннего, тем более дистального, ЯК (проктита), поскольку концентрация активного вещества в толстой кишке снижается в каудальном направлении, в результате чего в нисходящую и сигмовидную кишку попадает минимальная часть 5-АСК, а в прямой кишке ее практически нет. Для лечения ЯК с поражением прямой кишки и левостороннего колита существуют лекарственные формы месалазина в виде клизм, пен и свечей. Часто для повышения эффективности терапии используют комбинацию перорального приема месалазина и его ректального введения. Такое лечение достаточно дорого и технически неудобно для пациентов, что снижает приверженность лечению и терапевтический эффект, повышая риск рецидива.
Ниже приведены традиционные схемы лечения дистального и распространенного ЯК легкого и среднетяжелого течений. Эти схемы разработаны Российской группой по изучению ВЗК на основе Европейского консенсуса [11].
Лечение проктита легкого и среднетяжелого течения
• суппозитории с месалазином 1–2 г/сут. Начало терапевтического ответа в течение 2 недель. Длительность индукционного курса – 6–8 недель.
В отсутствие эффекта: 2-я линия терапии:
• комбинация месалазина в суппозиториях 1 г и месалазина в таблетках 2–3 г или
• комбинация месалазина в суппозиториях 1 г и ректальных форм ГКС (суппозитории с преднизолоном 5–10 мг 1–2 раза в сутки).
При достижении клинико-эндоскопической ремиссии поддерживающая терапия:
• месалазин местно (суппозитории) 1–2 г 3 раза в неделю в виде монотерапии или в комбинации с таблетками месалазина 1,5–2,0 г – не менее 2 лет.
Лечение левостороннего и тотального ЯК легкого течения
• 1-я атака или рецидив: месалазин в таблетках внутрь 3 г/сут (или сульфасалазин 4 г/сут) в комбинации с месалазином в клизмах 2–4 г/сут (в зависимости от эндоскопической активности). Начало терапевтического ответа – до 2 недель. Длительность индукционного курса – 6–8 недель.
В отсутствие эффекта добавить ректальные формы ГКС (микроклизмы с суспензией гидрокортизона 125–250 мг/сут).
При достижении клинико-эндоскопической ремиссии поддерживающая терапия:
• месалазин в таблетках 1,5 г/сут внутрь + месалазин в клизмах 2 г 2 раза в неделю;
• допустимо назначение сульфасалазина 3 г вместо месалазина.
Лечение левостороннего и тотального ЯК средней тяжести
Первая атака или рецидив: месалазин в таблетках 4–5 г/сут в комбинации с месалазином в клизмах 2–4 г/сут (в зависимости от эндоскопической активности).
При достижении ремиссии поддерживающая терапия:
• месалазин в таблетках 1,5 г/сут внутрь + месалазин в клизмах 2 г 2 раза в неделю;
• допустимо назначение сульфасалазина 3 г/сут вместо месалазина.
Новые лекарственные формы месалазина
В настоящее время появились новые формы месалазина с медленным высвобождением активного вещества: месалазин в микрогранулах и ММХ-месалазин (месалазин с мультиматричной системой доставки – Мезавант).
Мезавант принципиально отличается от старых таблетированных форм месалазина по двум параметрам:
1. При приеме внутрь равномерное высвобождение препарата происходит по всей длине толстой кишки, включая прямую. Достаточная концентрация 5-АСК в дистальных отделах кишки при пероральном приеме могла бы позволить отказаться от использования клизм или суппозиториев с месалазином, что в свою очередь может значительно повысить приверженность лечению. С. Prantera и соавт. показали, что пероральный прием ММХ так же эффективен с точки зрения достижения ремиссии ЯК, как клизмы с 5-АСК [13].
В контролируемых клинических исследованиях Мезаванта продемонстрирована одинаковая эффективность суточной дозы при одно- или двукратном приеме [14]. Возможность выбора пациентом однократного приема также может значительно повысить комплаентность. Показано, что при однократном суточном назначении более 90 % больных ЯК регулярно принимали Мезавант для поддержания ремиссии в течение 12 месяцев [15]. В сравнительном ретроспективном исследовании приверженность к лечению Мезавантом в течение полугода оказалась достоверно выше, чем при применении других препаратов 5-АСК [12].
Таблетка препарата Мезавант имеет ядро, содержащее месалазин в многокомпонентной матрице. Ядро окружено оболочкой из сополимеров метакриловой кислоты типов А и В. Оболочка разработана таким образом, чтобы выделение месалазина начиналось не ранее, чем при достижении рН 7 (илеоцекальный отдел), поэтому Мезавант быстро и без потерь проходит в неизменном виде верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Мультиматричная система состоит из гидрофильного и липофильного компонента. Гидрофильная матрица, связываясь с жидким содержимым кишки, способствует формированию гелевой массы и медленной диффузии месалазина в просвет кишки. Липофильная матрица позволяет создать защитную гидрофобную среду, способствующую равномерному распределению препарата на протяжении толстой кишки и адгезии частиц месалазина на ее стенке. При гамма-сцинтиграфии следы радиоактивной метки выявлены на всем протяжении толстой кишки, включая прямую [16].
Для оценки эффективности и переносимости месалазина ММХ был проведен ряд рандомизированных клинических исследований. Одна из базовых работ по изучению эффективности этого препарата, проведенная в четырех группах сравнения, показала, что однократный суточный прием месалазина ММХ в дозах 2,4 и 4,8 г позволяет достигать клинико-эндоскопической ремиссии в течение 8 недель достоверно большему числу больных ЯК – 40,5 и 41,2 % соответственно – по сравнению с плацебо (22,1 %), в то время как в группе, получавшей Асакол по 2,4 г в виде трехкратного приема, доля пациентов, достигших клинико-эндоскопической ремиссии, составила 32,6 % [17].
Следует отметить, что во всех исследованиях месалазина ММХ при активном ЯК использован самый строгий клинический индекс активности (модифицированный индекс Мэйо), согласно которому даже незначительная рыхлость/кровоточивость слизистой оболочки расценивается как активность процесса. Таким образом, в этих исследованиях под ремиссией понимали полное заживление слизистой оболочки толстой кишки. Заживления слизистой оболочки без рыхлости удалось достичь 77,6 % пациентов к 8-й неделе приема Мезаванта. Мезавант подтвердил свою эффективность в поддержании ремиссии у пациентов с язвенным колитом в течение года. Так, на фоне однократного приема в день 2,4 г MMX-месалазина 88,7 % пациентов на протяжении 12 месяцев не имели рецидивов заболевания. Кроме того, у 67,8 % пациентов сохранялась клинико-эндоскопическая ремиссия с заживлением слизистой [17].
Препарат Мезавант предназначен для лечения ЯК любой протяженности. Назначается перорально во время еды. Для индукции ремиссии рекомендуется доза 2,4–4,8 г (2–4 таблетки) 1 раз в день. При приеме максимальной дозы (4,8 г) эффект лечения следует оценивать через 8 недель. Для поддержания ремиссии используется доза 2,4 г 1 раз в день. Препарат не показан детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.
Поскольку месалазин используется для лечения ЯК уже много лет и на рынке имеется много его препаратов с доказанной эффективностью, возникает вопрос: какой из них предпочесть? По этому поводу есть две точки зрения. Согласно одной из них, различные препараты месалазина и их лекарственные формы не являются взаимозаменяемыми, поскольку имеют различные фармакокинетические свойства и высвобождают действующее вещество в различных отделах кишечника. Следовательно, они должны рекомендоваться в строгом соответствии с профилем высвобождения действующего вещества и обязательным указанием торгового наименования [10].
Вторая точка зрения отражена в ЕССО-консенсусе и выработана экспертами разных стран. В соответствии с этой позицией, основанной на анализе результатов контролируемых исследований, достоверной разницы в эффективности между старыми и новыми пероральными препаратами месалазина при лечении активного распространенного (тотального и левостороннего) ЯК нет. Критерием выбора препарата является не столько его эффективность, сколько уровень и протяженность высвобождения месалазина в толстой кишке, кратность приема в сутки, стоимость, доступность и рекомендации национальных руководств [11].
Литература
1. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезньКрона. М., 2002. С. 6–34, 48–112.
2. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит.ГЕОТАР-МЕД. 2001. 500 c.
3. Румянцев В.Г. Язвенный колит: руководстводля врачей. М, 2009. 424 с.
4. Stange EF, Travis SPL, Vermeire S, et al. European evidence based consensus on the diagnostic and management of Ulcerative colitis: definitions and diagnostic. J Crohns Colitis 2008;2:1–23.
5. Silverberg M, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serologic classification of Inflammatory Bowel Disease: report of a working party of the 2005 Montreal World Congress of Gstroenterology. Can J Gastroenterol 2005;19(A):5–36.
6. Truelove S, Witts L. Cortisone in ulcerative colitis. Br Med J 1955;2:1041–48.
7. Rachmilewitz D. Prostaglandins, leukotrienes, platelet activating factor and nitric oxide. Inflammatory bowel disease – From Bench to Bedside. International Symposium on IBD, 1996:133–38.
8. Zimmerman M. Cytikines and mechanism of action of glucocorticoids and aminosalicylates in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther1996;10(2):93–8.
9. Zeitz M. Role of immunological mechanisms in Inflammatory bowel Disease. Innovative concepts in Inflammatory bowel Disease. International symposium on IBD, 1998:33–8.
10. Ситкин С.И. Возможность повышения терапиии комплаенса у пациентов с воспалительнымизаболеваниями кишечника с помощьюинновационных препаратов пероральногомесалазина // ГастроэнтерологияС.-Петербурга 2011. № 1. С. 1–5.
11. Travis E, Stange M, Lemman M, Oresland T, et al. European evidence based consensus on the management of Ulcerative colitis: current management. J Crohns Colitis 2008;2:24–62.
12. Yen L, Klingman D, Hodgkins P. Improved adherence and persistence with once-daily Lialda® therapy for ulcerative colitis in the United States: retrospective analysis of a multiplan claims database. Annual Meeting of the American College of Gastroenterology, San Antonio, USA; October 2010.
13. Prantera C, Viscido A, Biancone L, et al. A new oral delivery system for 5-ASA: preliminary clinical findings for MMX. Inflamm Bowel Dis 2005;11(5):421–27.
14. Kamm M, Lichtenstein G, Sandborn W, et al. Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Gut 2008;57:893–902.
15. Kane S, Katz S, Jamal M, et al. Strategies in Maintenance for Patients receiving Long-term Therapy (SIMPLE): A Study of MMX mesalazine for the Long-term Maintenance of Quiescent ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1026–33.
16. Brunner М, Assandri R, Kletter K, et al. Gastrointestinal transit and 5-ASA release from a new mesalazine extended-release formulation. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:395–402.
17. Kamm M, Sandborn W, Gassull M, et al. Once-Daily, High Concentration MMX Mesalazine in Active Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2007;132:66–75.