Аллергия аутоиммунная что это

Аллергия аутоиммунная что это

Гиперчувствительность клеточного типа лежит в основе развития ряда инфекционных заболеваний (туберкулеза, бруцеллеза, сальмонеллеза, дифтерии, герпеса, кори, грибковой инфекции), трансплантационного иммунитета, противоопухолевого иммунитета, аутоиммунных заболеваний, контактного дерматита.

Взаимодействие антигенов-аллергенов с антигенпрезентирующими клетками обеспечивается при участии Tool-рецепторов (TLR4, TLR5, TLR6, TLR62), экспрессируемых на их мембранах.

В механизмах индукции гиперчувствительности IV типа важная роль отводится антигенпрезентирующим макрофагам, дендритным и другим клеткам, обеспечивающим фагоцитирование и комплексирование негидролизованной части антигена-аллергена с белками II класса молекул МНС, а также презентацию антигена комплементарному клону Тh0. Одновременно антигенпрезентирующие клетки продуцируют цитокины (IL-12, IL-23, IL-27), обеспечивающие пролиферацию и дифференцировку антигенчувствительных клонов Th1.

Полагают, что главным цитокином в реакциях IV типа является гамма-интерферон, продуцируемый Тh1, который вызывает активацию макрофагов, вовлечение их в иммунный ответ за счет их фагоцитарной активности и уничтожения клеток-мишеней в процессе фагоцитоза, а также за счет усиления продукции монокинов с полимодальной направленностью действия.

Интерлейкин-2, продуцируемый Тh1, обеспечивает аутокринную активацию этих клеток лимфоцитов и паракринную неспецифическую пролиферацию Т-эффекторов. Антигенстимулированные Т-лимфоциты-хелперы и Т-лимфоциты-эффекторы обеспечивают продукцию медиаторов аллергии клеточного или замедленного типа, получивших название лимфокинов (рисунок).

Индукция иммунного ответа при клеточно-опосредованных реакциях

В настоящее время выделено несколько десятков лимфокинов, которые в соответствии с особенностями их биологического действия могут быть разделены на следующие группы:

1. Факторы, влияющие на лимфоциты (фактор переноса Лоуренса, митогенный фактор, фактор, стимулирующий Т- и В-лимфоциты).

2. Факторы, влияющие на макрофаги (миграцию ингибирующий фактор; фактор, активирующий макрофаги; фактор, усиливающий пролиферацию макрофагов).

3. Цитотоксические факторы (лимфотоксин; фактор, тормозящий синтез ДНК; фактор, ингибирующий гемопоэтические стволовые клетки).

4. Факторы хемотаксиса макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов.

5. Антивирусные и антимикробные факторы.

Многие лимфокины обладают дистантным биологическим эффектом.

Цитотоксические CD8-Т-лимфоциты оказывают прямое действие. CD8-Т-лимфоциты обеспечивают развитие цитолиза клетки-мишени, на мембране которой фиксирован антиген, в три стадии:

I стадия – двойного распознавания антигена в комплексе с белками МНС I класса, экспрессированными на клетке-мишени.

II стадия – летального удара возникает в процессе контакта Т-лимфоцита-эффектора с клеткой-мишенью при участии белка перфорина, лимфотоксина или индуктора апоптоза, получаемых клеткой мишенью при межклеточном контакте.

III стадия – стадия коллоидно-осмотического лизиса, возникающего вслед за перфорацией мембраны и пассивной диффузией ионов, а затем и высокомолекулярных соединений по осмотическому градиенту через поврежденную мембрану.

Описание отдельных форм аллергических реакций

Контактные дерматиты. Аллергия этого типа чаще возникает к низкомолекулярным веществам органического и неорганического происхождения: различным химическим веществам, краскам, лакам, косметическим препаратам, антибиотикам, пестицидам, соединениям мышьяка, кобальта, платины, воздействующим на кожу. Контактные дерматиты могут вызывать также вещества растительного происхождения – семена хлопка, цитрусовые. Аллергены, проникая в кожу, образуют стабильные ковалентные связи с SH- и NН2-группами протеинов кожи. Эти конъюгаты обладают сенсибилизирующими свойствами.

Сенсибилизация обычно возникает в результате длительного контакта с аллергеном. При контактных дерматитах патологические изменения наблюдаются в поверхностных слоях кожи. Отмечаются инфильтрация воспалительными клеточными элементами, дегенерация и отслойка эпидермиса, нарушение целостности базальной мембраны.

Морфологические изменения при контактных дерматитах обусловлены фазным характером инфильтрации. Через 2-3 часа после инъекции антигена-аллергена возникает инфильтрация тканей сегментоядерными нейтрофилами. Через 5-6 часов в периваскулярной области появляются моноциты. Через 8 часов инфильтрация моноцитами становится интенсивной. К 24–72 часам она уменьшается. Клеточные элементы, содержащиеся в очаге воспаления, представлены в основном лимфоцитами и макрофагами.

Инфекционная аллергия. ГЗТ развивается при хронических бактериальных, вызванных грибами и вирусами инфекциях (туберкулезе, бруцеллезе, туляремии, сифилисе, бронхиальной астме, стрептококковой, стафилококковой и пневмококковой инфекциях, аспергиллезе, бластомикозе), а также при заболеваниях, вызываемых простейшими (токсоплазмоз), при глистных инвазиях.

Сенсибилизация к микробным антигенам обычно развивается при воспалении. Не исключена возможность сенсибилизации организма некоторыми представителями нормальной микрофлоры (нейссерии, кишечная палочка) или патогенными микробами при их носительстве.

Сенсибилизация к микробным антигенам в определенных условиях благоприятствует ликвидации патологического процесса. Одним из механизмов повышения устойчивости при ГЗТ может служить повышение неспецифической резистентности (усиление метаболической активности и фагоцитарной способности макрофагов, повышение активности лизоцима).

Отторжение трансплантата. При трансплантации организм реципиента распознает чужеродные трансплантационные антигены (антигены гистосовместимости) и осуществляет иммунные реакции, ведущие к отторжению трансплантата. Антигены главного комплекса гистосовместимости I класса локусов А, В и С есть на всех ядросодержащих клетках, а локуса G – лишь на трофобласте. Эти антигены распознаются CD8-лимфоцитами.

Антигены ГКГС II класса локусов DR, DP, DQ экспрессированы на лимфоидных, макрофагальных и эндотелиальных клетках. Они распознаются CD4-лимфоцитами.

Кроме того, на эритроцитах имеются антигены системы АВО и Rh, в почках – системы АВО. Названные антигены тоже играют определенную роль в индукции отторжения трансплантата.

Виды трансплантатов. Различают сингенные, аллогенные и ксеногенные трансплантаты.

Аллогенные и ксеногенные трансплантаты без применения иммуносупрессивной терапии отторгаются. Несмотря на появление новых, более селективных в отношении трансплантационного иммунитета иммуносупрессоров – грибковых макролидных антибиотиков (циклоспорины, FK506, рапамицин) проблема иммунологического конфликта трансплантата и реципиента еще не решена.

Механизмы отторжения трансплантата. При отторжении трансплантата наблюдается как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, в частности, механизмы ГЗТ, цитотоксические и иммунокомплексные реакции.

В зависимости от сроков отторжение трансплантата может быть сверхострым, острым и хроническим. Сверхострое отторжение возможно при наличии предсуществующих антител, то есть при повторной пересадке тканей от одного и того же донора, и происходит в течение первых 5 дней, а иногда в первые минуты и часы.

При остром отторжении предсуществующих антител нет. Острое отторжение – это классический вариант отторжения, в основе которого лежат как гуморальные, так и клеточные механизмы. Такой вариант отторжения наблюдается при отсутствии или прекращении иммуносупрессирующей терапии. Начало острого отторжения может быть отложено на несколько недель или даже месяцы, но начавшись, процесс заканчивается за несколько дней.

Отторжение считается хроническим, если в случае погрешностей в проведении иммуносупрессирующей терапии наблюдаются повторные эпизоды начинающегося отторжения трансплантата. В основе такого отторжения также лежат реакции гуморального и клеточного иммунитета. Острое и хроническое отторжение отличаются исходом – степенью облитерации сосудов.

Наиболее активны, как стимуляторы отторжения, ФНО и γ-ИФН, которые не только угнетают жизнедеятельность клеток трансплантата и активируют эффекторы цитотоксичности, но и усиливают экспрессию трансплантационных антигенов на клетках, вовлекая цитотоксические эффекторы. При отторжении активны цитотоксические CD4-положительные лимфоциты, их роль даже более значительна, чем CD8-киллеров.

При аллотрансплантации кожи, костного мозга, почки образуются гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины и антитела к лейкоцитам и тромбоцитам. При реакции антиген-антитело образуются биологически активные вещества, повышающие проницаемость сосудов, что облегчает миграцию Т-киллеров в пересаженную ткань. Лизис эндотелиальных клеток в сосудах трансплантата приводит к активации процессов свертывания крови. Кроме того, происходит активация различных фракций комплемента:

• хемотаксические фракции – привлекают полиморфноядерные лейкоциты, которые разрушают трансплантат с помощью лизосомальных ферментов;

• С6 компонент комплемента – активирует свертывающую систему крови;

• С3b фракция – вызывает агрегацию тромбоцитов.

Активация гуморального ответа в виде иммунокомплексных реакций приводит к возникновению васкулита, тромбоза и ишемического некроза.

γ-ИФН привлекает макрофаги, которые также выделяют цитотоксические факторы.

При отторжении по первичному типу участвуют в основном мононуклеары и лишь немного полиморфноядерных гранулоцитов, при отторжении по вторичному типу в качестве эффекторов выступают и мононуклеары, и полиморфноядерные гранулоциты.

Аутоиммунные заболевания. Развитие аутоиммунных заболеваний обусловлено сложным взаимодействием аллергических реакций клеточного и гуморального типа с преобладанием той или иной реакции в зависимости от характера аутоиммунного заболевания.

Аутоиммунные болезни представляют собой гетерогенную группу заболеваний, развитие которых связано или с доминирующей ролью цитолитических антител в механизмах деструкции клеток, или сочетанное патогенное воздействие на клетки-мишени CD8+-Т-лимфоцитов-киллеров, продуцентов лимфокинов с цитолитическими органоспецифическими или неспецифическими антителами.

Преимущественный цитотоксический эффект комплементсвязующих органоспецифических антител имеет место при аутоиммунных гемолитических анемиях, лейкопениях, тромбоцитопениях, тиреоидите Хашимото, пернициозной анемии, болезни Аддисона и других.

Между тем, в патогенезе системной и дискоидной красной волчанки, ревматоидного артрита, дерматомиозита, склеродермии, синдрома Шегрена и других форм патологии, ранее именуемых коллагенозами, ведущая роль в развитии воспалительно-деструктивных процессов в тканях отводится клеточному иммунитету. При этом антителозависимый и комплементзависимый цитолиз, патогенное действие токсических иммунных комплексов на различные органы и ткани потенцируют клеточно-опосредованные реакции.

В индукции аутоиммунных заболеваний выделяют несколько возможных механизмов:

1. Аутоиммунные поражения могут возникать в результате срыва иммунологической толерантности к собственным неизмененным тканям. Срыв иммунологической толерантности может быть обусловлен соматическими мутациями лимфоидных клеток, что приводит либо к появлению мутантных запретных клонов Т-хелперов, обеспечивающих развитие иммунного ответа на собственные неизменные антигены. В ряде случаев возможно образование костимулирующих молекул, модифицирующих структуру МНС антигенов, воспринимаемых лимфоидной системой как генетически чужеродное образование.

2. В последние годы важная роль в развитии аутоиммунных реакций отводится Тh17, синтезирующим ряд про- и противовоспалительных цитокинов, в частности, IL-17, GCSF, TNFα, IL-6, IL-10, IL-12 и др..

3. Образование аутоантител против естественных, первичных, антигенов-аллергенов иммунологически забарьерных тканей (нервной, хрусталика, щитовидной железы, яичек, спермы). В эмбриональный период забарьерные антигены отделены от крови гистогематическими барьерами, препятствующими их контакту с иммунокомпетентными клетками. В результате к забарьерным антигенам не формируется иммунологическая толерантность. При появлении в крови забарьерных антигенов против них начинают вырабатываться аутоантитела и возникает аутоиммунное поражение.

4. Образование аутоантител против приобретенных, вторичных, антигенов, образующихся под влиянием повреждающего воздействия на органы и ткани патогенных факторов неинфекционной (тепло, холод, ионизирующее излучение) и инфекционной (микробных токсинов, вирусов, бактерий) природы.

5. Образование аутоантител против перекрестно-реагирующих или гетерогенных антигенов. Мембраны некоторых разновидностей стрептококка имеют антигенное сходство с сердечными тканевыми антигенами и антигенами базальной мембраны почечных клубочков. В связи с этим антитела к названным микроорганизмам при стрептококковых инфекциях реагируют с тканевыми антигенами сердца и почек, приводя к развитию аутоиммунного поражения.

Разделение аллергических реакций на несколько основных типов в определенной степени условно, поскольку многие антигены-аллергены, воздействующие на организм, являются комплексными и одномоментно вовлекают в иммунный ответ и В-систему лимфоцитов, и Т-лимфоциты-эффекторы.

Преобладание того или иного типа аллергических реакций в патогенезе аллергического заболевания позволяет отнести его к реакциям гуморального или клеточного типов.

Некоторые виды аутоиммунных заболеваний являются классическим примером одномоментного взаимодействия или последовательного развития аллергических реакций гуморального и клеточного типов, лежащих в основе системного или локального воспалительно-деструктивного повреждения тканей.

Источник

Старые друзья — ключ к аутоиммунным заболеваниям

Старые друзья — ключ к аутоиммунным заболеваниям

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Всю свою историю человечество страдало от различных инфекционных заболеваний и боролось с ними. Эпидемии чумы и холеры тысячелетиями наводили ужас на цивилизованный мир. Благодаря современным достижениям гигиены и медицины эти враги побеждены. Но не потеряли ли мы что-то важное на этом пути?

Конкурс «био/мол/текст»-2017

Эта Статья заслужила приз зрительских симпатий.

Работа участвовала в номинации «Биомедицина сегодня и завтра» конкурса «био/мол/текст»-2017.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

Человеческий организм — штука несовершенная. Мы стареем, болеем и умираем. Если в каменном веке ведущей причиной смерти были травмы, голод и дикие животные, в Средние века — чума и холера, то сейчас, по данным Всемирной организации здравоохранения, это онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. И если посмотреть на научные бюджеты и распределение грантов в биомедицине, мы увидим, что слово «рак» в заявке в разы повышает ваши шансы получить финансирование.

Однако есть заболевания, возможно, не столь смертельные, но куда сильнее бьющие по нам экономически. Это аутоиммунные заболевания, такие, как рассеянный склероз, системная красная волчанка или диабет 1-го типа. Если рак и инсульты чаще всего встречаются у пожилых людей, то аутоиммунные состояния обычно манифестируют (проявляются в виде симптомов) у молодых людей трудоспособного возраста и либо ложатся тяжким бременем на бюджет страны или больного (россияне, больные диабетом, если не получают инсулин от государства, тратят на поддержание собственной жизни от 1 до 5–6 тысяч рублей в месяц), либо, как в случае рассеянного склероза, просто ставят крест на карьере и жизни пациента.

Особенность аутоиммунных заболеваний состоит в том, что практически ни для одного из них мы за долгие годы исследований и экспериментов не научились достигать стойкой ремиссии. Текущие решения сводятся либо к поддерживающей терапии (как в случае с инсулинозависимым диабетом), либо к попыткам отсрочить терминальную стадию заболевания, на что нацелены препараты от рассеянного склероза. До недавнего времени ситуация выглядела довольно плачевно. Дополнительно усугубляет ее тот факт, что количество людей с аутоиммунными заболеваниями растет каждый год, и мы находимся на пороге настоящей эпидемии.

Однако там, где фармацевтическая отрасль терпит одну неудачу за другой, внезапно сама природа показала, куда смотреть исследователям и откуда брать по-настоящему работающее лекарство.

История вопроса

Чтобы понять, откуда возникла проблема с аутоиммунными заболеваниями, придется заглянуть далеко в прошлое.

Весь прогресс человечества с определенной долей приближения можно считать гонкой со смертью. Палеолитические охотники страдали от болезней или голода и погибали в лапах хищников. Ответом стало приручение огня, разработка более эффективных орудий и переход от непредсказуемых и опасных охоты и собирательства к оседлости и сельскому хозяйству. В эпидемиологии этот процесс принято называть «первым эпидемиологическим переходом» (англ. First epidimiologic transition, FET).

Цель перехода в целом была достигнута. Жизнь в деревянных, а затем в каменных домах позволила более не бояться хищников. Сельское хозяйство, пусть и не со стопроцентной вероятностью, но защищало от голодной смерти. Качество и продолжительность жизни ощутимо выросли. Но на смену старым убийцам пришли новые. Дело в том, что одним из наиболее значительных следствий «перехода» стали эпидемии, которых человечество раньше не знало.

Дело в изменившемся в ходе FET образе жизни человека. До этого мы жили небольшими группами, состоявшими не более чем из 50 особей, занимавшими довольно обширные пространства. К тому же мы постоянно меняли место жительства, нигде не оставались надолго. Культура гигиены была довольно низкой — зачем следить за чистотой убежища, если ты уже съел всех мамонтов вокруг и завтра надо искать новое место?

В ходе FET люди начали надолго оставаться на одном месте, формировать более крупные группы для защиты от набегов соплеменников. Скученность и загрязнение места обитания создали оптимальные условия для развития у нас инфекций. Начались эпидемии, которые были тем свирепее, чем больше был город и чем плотнее жили в нем люди.

Рисунок 1. Васнецов В.М. «Воины Апокалипсиса», 1887.

Довольно долгое время, около 5000 лет, понадобилось человечеству, чтобы научиться справляться с инфекциями. Где-то раньше, где-то позже люди осознали важность гигиены для жизни и здоровья. Были эмпирически найдены лекарства от многих болезней. Можно сказать, весь прогресс медицины и человечества в целом происходил под постоянно довлеющим страхом новых эпидемий.

Все это не могло не отразиться на нашей культуре. Во многие мировые религии с самого начала исторического периода включались гигиенические требования. Чего стоят одни только египетские жрецы, ежедневно брившие все тело и постоянно очищавшие его от любой грязи. Слово «нечистый» во многих культурах синонимично слову «плохой», «тот, кого надо избегать». Неотделимость смерти от мора научила нас панически бояться любой нечистоты, любых признаков болезни и бежать со всех ног (рис. 2).

Рисунок 2. Обложка Le petit journal от 1 сентября 1912 года, посвященного эпидемии холеры в Индии и на Ближнем Востоке в начале 20-го века.

В настоящее время мы настолько чисты, насколько не были никогда в истории. Особенно хорошо это видно в развитых странах. Мы привыкли к тому, что во все дома подведена вода и всегда есть возможность принять ванную или душ. Мы пользуемся мылом, влажными салфетками, асептическими гелями. Мы даже моем наши дороги шампунем!

Казалось бы, ну чистые и чистые, что тут такого? При чем тут аутоиммунные заболевания? Оказывается, связь самая прямая.

Гигиеническая гипотеза

Первые наметки того, что ученые сегодня называют «гигиенической гипотезой» или «гипотезой старых друзей» появились в научной литературе еще в конце 19-го века. Этот период в истории иммунологии называют «вторым эпидемиологическим переходом» (англ. Second epidimiologic transition, SET). Он характеризуется сильным снижением заболеваемости различными инфекционными заболеваниями (бактериальными и гельминтными), а также намного более редким переходом этих заболеваний в эпидемии. Возьмем, например, чуму. Все мы из школы знаем, как сильно она влияла на судьбы Европы Средних веков. Но многие ли знают, что она отнюдь не побеждена полностью? По данным ВОЗ, в 2015 году чумой по всему миру заболели 320 человек, 77 из которых умерли. Заметьте, никакой эпидемии. Очаги оперативно локализуются, заболевшие получают адекватное лечение, почти все выздоравливают. «Черная смерть» никого больше не пугает.

Этот переход стал возможен благодаря появлению антибиотиков и других высокоэффективных противопаразитических лекарств. В развитых странах он завершился к концу 20-го века. Если в середине века в Европе каждый третий житель был поражен гельминтами [1], то в настоящий момент обнаружение носителя этих паразитов скорее редкость. Россия в этом отношении практически не отстает от развитого мира благодаря нашим сильным гигиеническим традициям. Дополнительный вклад вносит городской образ жизни, централизованное снабжение очищенной водой, контроль качества пищи и так далее.

Однако еще с 19-го века начали появляться данные, что современный городской образ жизни и общее благополучие (как правило, сопровождающееся повышенной «чистотой» жизни) приводят к определенным заболеваниям (рис. 3). Типовой аристократ викторианской эпохи обязательно имел несколько «светских» заболеваний, таких, как «сенная лихорадка» или, как мы зовем ее сейчас, аллергия на пыльцу. Более серьезным «заболеванием богатых» стал диабет первого типа [2], который был бичом «благополучного общества» до открытия целебных свойств инсулина.

Рисунок 3. Обратное отношение между частотой инфекционных заболеваний и частотой иммунных расстройств с 1950 по 2000 годы. а — Изменение относительного количества заболевших различными инфекционными заболеваниями. б — Относительный рост заболеваемости аутоиммунными заболеваниями за тот же период.

Заболевания эти возникли в истории человечества внезапно и довольно-таки недавно — 200 лет назад они либо отсутствовали, либо были столь редки, что не оставили следа в медицинской литературе. Наличие связи между возникновением этих заболеваний и условиями жизни больных впервые свел воедино Дэвид Стракан в 1989 году в короткой заметке, где он постулировал «гигиеническую гипотезу» [3]. Он отметил, что сенной лихорадке больше подвержены те люди, у которых было меньше братьев и сестер в детстве. Стракан предположил, что устойчивость к сенной лихорадке передается с детскими инфекциями от сиблинга к сиблингу и является следствием сниженной гигиены.

Впоследствии многие исследователи показали то же самое на примере других аллергий и аутоиммунных реакций. К примеру, если детям из неблагополучных по гигиене регионов вроде Чили или Тайланда провести европейскую программу дегельминтизации, у них букетом высыпают аллергии [4].

Наверное, самым интересным примером тут является история с рассеянным склерозом [5–8]. Ученые решили посмотреть, что происходит, когда больной этим страшным заболеванием заражается гельминтами, и начали искать инфицированных червями пациентов с РС. Результаты были ошеломляющи. У пациентов, которые заражались определенными гельминтами (например, власоглавом Trichuris trichiura) течение заболевания практически останавливалось [6]. Во время инфекции у них на 95% снижалось количество новых бляшек в мозге (рис. 4). Результат, недостижимый ни одним современным методом терапии! Если же по каким-то причинам гельминтов требовалось удалить (например, развивалось острое воспалительное поражение кишечника), болезнь возобновлялась с той стадии, на которой остановилась при инфекции.

Рисунок 4. График появления новых бляшек в мозге (когортное исследование 2011 года). Круги — неинфицированные гельминтами пациенты, квадраты — инфицированные, треугольники — инфицированные, но вылеченные от гельминта (момент излечения показан черной стрелкой).

Можно сказать, власоглав поддерживал здоровье этих людей, позволяя им вести нормальный образ жизни, пока они позволяют ему жить внутри себя. Так что же происходит? Как черви справляются с задачей, с которой не способна справиться современная медицина? Для ответа на этот вопрос нам придется разобраться, как же работает наш иммунитет.

Иммунный ответ

Иммунная система призвана защищать организм от внутренних и внешних врагов. Внешними врагами являются вирусы, бактерии, простейшие и черви, которые постоянно попадают в наш организм и уничтожаются на дальних рубежах. Внутренними врагами являются раковые клетки, а также клетки, зараженные вирусами или внутриклеточными бактериями.

Ключевые для иммунитета понятия — «антиген» и «воспаление». Антиген — это какая-либо молекула, которую способна узнать и атаковать иммунная система. Практически что угодно может быть антигеном. Воспаление же — это реакция ткани на повреждение или опасность такого повреждения. Молекулы, запускающие воспаление, называются провоспалительными, а блокирующие его — противовоспалительными.

Когда паразит попадает в организм, первым делом его встречает врожденный иммунитет, клетки которого (макрофаги) есть во всех тканях. Антигеном в данном случае служат нехарактерные для нашего организма молекулы — клеточная стенка бактерий, двухцепочечная РНК некоторых вирусов, свободно плавающая в межклеточном пространстве наша ДНК и так далее. При обнаружении пришельцев, клетки врожденного иммунитета пытаются их уничтожить, параллельно выделяя провоспалительные молекулы (рис. 5). Воспаленная ткань блокирует выход паразита из места проникновения в остальной организм и привлекает новые клетки иммунитета к месту повреждения.

Рисунок 5. Фагоцит пожирает бактерии.

Если врожденному иммунитету не удается уничтожить захватчиков, в дело вступает адаптивный иммунитет. Происходит это отнюдь не сразу: активации адаптивного ответа предшествуют 3–4 дня подготовки в лимфоузлах (при этом лимфоузлы увеличиваются в размерах, что является признаком инфекционного заболевания). Начинается все с того, что некоторые из клеток врожденного иммунитета прибывают в лимфоузел, неся на себе антигены из места поражения. Антигенами в данном случае выступают короткие (от 8 до 20 аминокислот) пептиды из белков инфекционного агента и окружающих тканей. По сути, макрофаг (или специализированный активатор адаптивного иммунитета — дендритная клетка) просто захватывает из места воспаления образцы растворенных белков, ошмётков паразита и погибших клеток и приносит в лимфоузел.

В лимфоузле его встречают наивные (неактивированные) клетки адаптивного иммунитета — Т-лимфоциты. Каждый лимфоцит, выйдя из места своего формирования, несет на себе уникальный рецептор, который формируется путем направленного внесения мутаций в геном. Заранее неизвестно, может ли этот рецептор распознать какой-либо антиген, но его вариантов так много (по некоторым оценкам, у нас может быть до 10 48 разных типов этого рецептора, но большая часть их будет нефункциональна), что в течение нескольких часов в лимфоузле обнаруживается как минимум несколько клеток, способных распознать антигены паразита. Затем эти клетки делятся, активируются и отправляются в поврежденную ткань, где отыскивают свои антигены и уничтожают как самих захватчиков, так и зараженные клетки, если мы говорим о вирусе или внутриклеточной бактерии (рис. 6).

Рисунок 6. Т-лимфоциты (красные) убивают раковую клетку (синяя) своего же организма. После получения сигнала раковая клетка начинает распадаться на небольшие пузырьки, которые затем съедят клетки врожденного иммунитета.

Иммунологическая толерантность

Иммунная система — единственная из систем организма, в чью задачу входит уничтожение других живых существ — отдельных клеток или многоклеточных организмов. Причем наши собственные клетки тоже часто должны уничтожаться, если они заражены вирусом, бактерией или превратились в раковые. При этом необходимо избегать иммунного ответа на нормальные клетки. Если такой ответ развивается — возникает аутоиммунное заболевание.

Чтобы этого избежать, в нашем организме есть система создания иммунологической толерантности — защиты «своего» от иммунитета. Центральная толерантность заключается в уничтожении в процессе развития тех Т-лимфоцитов, которые мутировали свои рецепторы так, что они могут узнать и атаковать свои антигены. Часть таких лимфоцитов из убийц превращается в защитников (так называемые регуляторные Т-лимфоциты) — они узнают заведомо «свой» антиген и подавляют любой иммунный ответ против него.

Периферическая толерантность возникает, когда Т-лимфоцит распознает антиген в лимфоузлах, но никакого воспаления в месте, откуда этот антиген попал в лимфоузел, нет. Напротив, высока концентрация противовоспалительных молекул. Такой лимфоцит опять-таки или уничтожается, или превращается в регуляторный.

Паразиты и симбионты

Миллиарды лет эволюции крупные многоклеточные организмы были домом и едой для более мелких одноклеточных и многоклеточных. Человек тут не исключение — ведь мы являемся как хорошим источником пищи, так и отличным защитником для всего, что сумеет поселиться внутри нас или на нас.

Эволюция поделила этих сожителей на 2 большие группы — паразиты и симбионты. Паразиты делают ставку на быстрое размножение. У них есть возможность подавления врожденного иммунитета, а пока адаптивный активируется, они уже успевают размножиться за счет наших ресурсов и передать инфекцию дальше. Так действует, например, вирус гриппа или бактериальная пневмония.

Симбионты же научились подавлять как врожденный, так и адаптивный иммунитеты. Для этого им пришлось умерить свои аппетиты — если клетки организма постоянно повреждаются, то никакие уловки не смогут предотвратить активацию иммунитета. Потому они поселились на поверхностях нашего тела, прежде всего на поверхности ЖКТ, где они получают лишь часть нашей пищи, но не покушаются на сам организм.

Помимо этого, они научились подавлять воспаление, выделяя вещества, которые похожи на наши противовоспалительные молекулы. Макрофаги врожденного иммунитета, столкнувшись с такими бактериями, могут почувствовать антигены клеточной стенки, но не активируются, так как подавлены противовоспалительным фоном вокруг.

Третьим механизмом защиты стала антигенная мимикрия. Для адаптивного иммунитета основным антигеном являются пептиды из белков. И многие наши симбионты в ходе эволюции поменяли свой белковый состав так, чтобы в нем был максимум пептидов, похожих на наши. Таким образом они встают под защиту регуляторных лимфоцитов. Этот механизм характерен для всех видов наших сожителей — бактерий, червей (рис. 7), вирусов и так далее.

Рисунок 7. Власоглав — один из гельминтов, активно изучаемых в рамках гигиенической гипотезы.

В течение миллионов лет каждая особь нашего вида, рождаясь, сразу же вступала в контакт с симбионтами, населявшими кожу, слизистые и кишечники своих собратьев. Со временем организм научился извлекать выгоду из такого постоянного неустранимого сосуществования. В частности, способность бактерий и червей создавать сильный противовоспалительный фон в месте своего обитания стала за это время ключевым фактором создания периферической толерантности. Она распространилась как на антигены самих сожителей, так и на сопутствующие им — антигены пищи (в кишечнике), пыли и пыльцы (в легких) и собственного организма (те самые антигены, которые сожители развили в ходе антигенной мимикрии).

И снова гигиеническая гипотеза

Внимательный читатель уже смог уловить, где тут связь. Особенность второго эпидемиологического перехода состоит в том, что мы с вами чисты, как никогда прежде, лишены практически всех червей и многих патогенов. Ребенок видит свою первую грязь или лужу отнюдь не в первые дни жизни, как раньше. Антибиотики и правила гигиены, центральное водоснабжение и мытье асфальта шампунем несомненно сделали нашу жизнь лучше. Но незаметно для себя вместе с «грязью» мы также начали устранять из своей жизни и часть тех самых симбионтов, червей и бактерий (а по мнению некоторых ученых — и некоторых вирусов), которые помогали нам создавать толерантность к собственному организму и аллергенам окружающей среды.

Уже сейчас мы имеем доказательства того, что заражение некоторыми видами симбиотической флоры ведет к снижению частоты многих аутоиммунных заболеваний [9], [10]. Это как раз та самая флора, которая широко представлена в странах третьего мира и почти не представлена в развитых странах. Пример с «остановкой» рассеянного склероза лишь самый яркий, но таких примеров намного больше. Показано, что у пациентов, зараженных таким ныне изгнанным «паразитом», повышается количество регуляторных Т-клеток, возрастает концентрация противовоспалительных молекул [9]. Изгнание симбионта возвращает все вспять. У некоторых симбионтов выявлена сильная связь с диабетом, у других — с рассеянным склерозом и так далее.

Особенно сильно на риск развития таких заболеваний влияет первый год жизни. Если в этот период ребенок оказывается в деревне, проводит некоторое время в больших группах сверстников (в больнице или в детском саду) и вообще чаще встречается с инфекциями — риск развития аутоиммунных заболеваний серьезно снижается [11], [12].

Разумеется, не только микробиом (совокупность всех симбиотических микроорганизмов конкретного человека) [13] и гельминты влияют на риск развития аутоиммунных и аллергических реакций. Есть и генетическая предрасположенность, и условия, в которых человек впервые встречается с тем или иным внешним антигеном. Есть некоторые микроорганизмы, которые не защищают, а, напротив, провоцируют аутоиммунные заболевания. Например, стрептококк способен вызывать ревматизм, а некоторые стафилококки производят суперантиген, который неспецифически запускает все клоны Т-лимфоцитов с любым рецептором — это тоже может привести к аутоиммунным заболеваниям.

Но исключения лишь подтверждают правило. Способность симбионтов и паразитов влиять, позитивно или негативно, на развитие аутоиммунных заболеваний — уже доказанный факт. Что делать с этой информацией, врачи и ученые пока не знают. Мы пробовали получать гомогенаты червей и использовать их в качестве лекарства [14]. Это не сработало. Иммунологи выясняют механизмы, с помощью которых черви достигают того, что недоступно всем врачам мира, а врачи и фармацевтические компании разрабатывают инновационные методы терапии. По состоянию на 2015 год во всем мире проводилось свыше 20 клинических испытаний «гельминтной терапии», в ходе которой пациенты принимают дозированную, полученную в стерильных условиях лучших фармпроизводств суспензию живых яиц глистов (табл.) [15]. Несмотря на неплохие результаты [16], проблемы все же остаются [4]. Например, часто гельминтов приходится удалять из-за развивающегося воспалительного заболевания кишечника. Но лучшего варианта у нас пока нет.

О ревматоидном артрите рассказано в статье «Ревматоидный артрит: изменить состав суставов» [17], а псориазу на «Биомолекуле» посвящен целый спецпроект — «Псориаз». — Ред.

Что же делать нам, простым смертным, пока ученые по кусочкам разбирают эту тайну и ищут решение? Начать стóит со снижения маниакального стремления к чистоте во всем. Я не предлагаю не мыть руки перед едой. Но довольно часто в последнее время мы перегибаем палку. Антибиотики при каждом чихе, асептические спиртосодержащие гели каждые 10 минут, антибактериальное мыло вместо обычного в ванной. Все эти меры способны спасти вас от эпидемии. Но каждодневное их применение, особенно детьми, способно нанести куда больший урон, чем грипп или пищевое отравление.

Источник