Антикоагулянты при пневмонии для чего
Лечение коронавируса: рекомендации Минздрава
Вспышка пандемии COVID-2019 в прошлом году поставила перед медицинскими работниками непростые задачи, связанные с диагностикой и лечением больных с новой инфекцией. Не исключение и Минздрав, который регулярно создает, редактирует и перевыпускает рекомендации направленные на борьбу с COVID-19.
Почему рекомендации постоянно обновляются?
Когда врачи столкнулись с инфекцией впервые, у них было недостаточно знаний о коронавирусе и мало опыта в лечении пациентов, заразившихся COVID-19. Симптомы болезни сходны с ОРВИ, что затрудняло в первое время диагностику. Также было мало информации о протекании заболевания у детей и беременных женщин.
Как изменился протокол лечения?
В обновленном документе прописаны новые схемы лечения коронавируса, которые позволяют лечить больных в амбулаторных условиях при наличии необходимых условий. Лечиться дома разрешается взрослым пациентам, находящимся в состоянии средней тяжести.
Рентгенография или КТ не являются обязательными процедурами перед выпиской.
Препараты, рекомендованные для лечения
Единой методики лечения COVID сегодня не существует. В первую очередь терапия направлена на предупреждение развития таких грозных осложнений, как пневмония, сепсис, ОРДС.
В зависимости от тяжести состояния и выраженности симптомов, назначают препараты:
Основу терапии составляют противовирусные средства. За время пандемии врачи использовали разные препараты этой группы, но нет оснований говорить о том, что какой-то из этих препаратов действительно эффективен.
Тромбозы при короновирусе
Используйте навигацию по текущей странице
COVID-19 не только вызывает серьёзные респираторные проблемы, но и вызывает нарушения свёртываемости крови. Пациенты с тяжелой инфекцией COVID-19 подвергаются большему риску развития тромбов в венах и артериях. Тромбоз при коронавирусе может образовываться в глубоких венах ног (тромбоз глубоких вен). Эти тромбы способны отрываться и перемещаться в лёгкие, вызывая тромбоэмболию лёгочной артерии, которая может быть фатальной. Сгустки крови в артериях могут вызывать инфаркт миокарда, когда они блокируют кровоснабжение сердца, или инсульты, когда они блокируют поступление кислорода в мозг.
Почему развивается тромбоз в организме людей с коронавирусом?
Последние данные из Европы показывают, что у 30-70% пациентов с коронавирусом, поступающих в отделения интенсивной терапии (ОИТ) выявляются тромбы в глубоких венах ног или в лёгких. Вирус вызывает повреждение стенки сосудов, что запускает процесс тромбообразования, который в норме защищает человека от кровотечения. При ковиде поражение эндотелия приводит к активации системы комплимента, повышение активности иммунной системы, которая атакует собственные клетки организма.
Примерно у каждого четвёртого пациента с коронавирусом, поступившего в отделение интенсивной терапии, развиваются признаки тромбоэмболии лёгочной артерии. Постельный режим сам по себе повышает риск тромбоза нижних конечностей при коронавирусе. Частота тромбоза намного выше, чем мы обычно наблюдаем у пациентов, нуждающихся в госпитализации по другим причинам, отличным от COVID-19.
Экспертные аппараты и Лучшие специалисты
Повышенный риск инсульта
Пациенты, поступающие в больницу с COVID-19, также более подвержены инсульту по сравнению с неинфицированным населением. Вероятность инсульта обычно связана с возрастом, а также с другими факторами риска, такими как высокое кровяное давление, повышенный уровень холестерина или курение. Однако выявлена более высокая частота инсультов у пациентов с COVID-19 у людей в возрасте до 50 лет, без других факторов риска инсульта. У пожилых людей, принимающих лекарства против тромбов снижаются риски сосудистых катастроф при Covid-19.
Низкий уровень кислорода
COVID-19 также связан со сгустками крови в крошечных кровеносных сосудах, которые важны для переноса кислорода в органах. В отчётах о вскрытии обнаружены элементы SARS-CoV-2, вируса, вызывающего COVID-19, в клетках, выстилающих эти небольшие кровеносные сосуды в лёгких, почках и кишечнике.
Это может привести к образованию крошечных сгустков крови в этих мелких кровеносных сосудах, которые нарушают нормальный кровоток и способность крови доставлять кислород к этим органам. Важно отметить, что эти небольшие сгустки крови могут нарушить нормальную функцию лёгких. Это может объяснить, почему у пациентов с тяжёлой формой COVID-19 может быть очень низкий уровень кислорода.
Как лечить и диагностировать тромбы
Когда пациенты поступают в больницу из-за ковида, обычной практикой является введение низких доз антитромботических препаратов для предотвращения образования тромбов. С 2020 года проводятся испытания, чтобы уточнить схемы назначения этих препаратов для максимального эффекта. Диагностика этих тромбов у пациентов с COVID-19 также может быть особенно сложной задачей.
Симптомы обострения лёгочной инфекции, связанной с вирусом, могут быть неотличимы от симптомов тромбоэмболии лёгочной артерии. Симптомы тромбоза глубоких вен после коронавируса неотличимы от классических:
Основные лабораторные признаки тромбоза при коронавирусе включают изменения коагулограммы. Проблема, связанная с COVID-19, заключается в том, что вирус может влиять на лабораторные тесты, которые также могут использоваться для диагностики венозных сгустков крови. У некоторых пациентов это означает, что тест на D-димер возможно не помогает диагностировать тромбы и вовремя начать их лечить.
Каждому пациенту с диагностированной коронавирусной инфекцией необходимо проводить исследование вен нижних конечностей. Обычно для этой цели достаточно ультразвуковой диагностики. Важно понимать, что тромбы могут возникать и в отдалённом периоде после заболевания, поэтому стандартом должна быть ультразвуковая диагностика вен ежемесячно на протяжении полугода после перенесённого ковида. Точный диагноз тромбоза, как осложнения коронавируса может поставить флеболог с помощью УЗИ диагностики. Назначение лекарственных средств против тромбозов позволит предотвратить тяжёлые осложнения.
Почему COVID-19 вызывает свёртывание крови?
Одна из теорий заключается в том, что повышенная скорость образования тромбов при ковиде — это просто отражение общего недомогания и неподвижности. Однако текущие данные показывают, что риск образования тромбов и тромбоэмболии у пациентов с ковидом значительно выше, чем у пациентов, госпитализированных в стационар и в отделения интенсивной терапии.
Предварительные исследования показывают, что обычно используемый гепарин для профилактики тромбоза при коронавирусе, может оказывать противовирусное действие, связываясь с SARS-CoV-2 и подавляя ключевой белок, который нужно использовать вирусу для закрепления на клетках.
Что мы знаем точно, так это то, что осложнения со свёртыванием крови быстро становятся серьёзной угрозой COVID-19. В этой области нам ещё многое предстоит узнать о вирусе, о том, как он влияет на свёртываемость крови, и проверить данные о лучших вариантах профилактики и лечения этих тромбов.
Двойной удар
Сгустки крови, желеобразные сгустки клеток и белков, являются механизмом организма для остановки кровотечения. Тромбы образуются в сосудах в ответ на повреждение внутренней стенки. Некоторые исследователи рассматривают свёртывание крови как ключевую особенность COVID-19.
Воздействие вируса на иммунную систему также может проявляться повышенной свёртываемостью крови. У некоторых людей COVID-19 побуждает иммунные клетки высвобождать поток химических сигналов, усиливающих воспаление, которое связано с коагуляцией и свёртыванием крови различными путями. И вирус, похоже, активирует систему комплемента, защитный механизм, который вызывает свёртывание крови и повышает риск тромбоза при коронавирусе.
Как избежать тромбоза лёгких при коронавирусе?
Похоже, что также важно учитывать стадию течения болезни и место обследования пациента: обычная палата или отделение интенсивной терапии (ОИТ). Оба этих фактора будут влиять на количество антикоагулянтов, которое может получить пациент, что, в свою очередь, может повлиять на последующий тромбоз. Большинство исследований относится к тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), тогда как есть убедительные доказательства того, что большая часть этого может быть тромбозом лёгочной артерии « in situ». Высокая частота тромбоза лёгких при COVID-19, вероятно, обусловлена слиянием трёх процессов:
интенсивного эндотелиального воспаления, описанного выше, приводящего к тромбозу « in situ », включая тромбоз микрососудов;
уменьшение лёгочного кровотока в ответ на паренхиматозный процесс проявляется низкой скоростью движения крови в сосудах;
классический переход тромбоза глубоких вен в тромбоэмболию лёгочной артерии.
Срочно необходимо проверить результаты текущих испытаний для дальнейшего информирования клинической практики об использовании антикоагулянтов. Сюда входят как пациенты, госпитализированные в отделения интенсивной терапии, так и пациенты из группы риска, находящиеся в палате общего профиля.
Для пациентов, не нуждающихся интенсивной терапии важно решить: каковы поводы для более интенсивной антикоагуляции там, где визуализация недоступна? Можно ли назначать антикоагулянты, используя только анализ на D-димер, и какие пороговые значения следует использовать для точки отсчёта?
Антикоагулянтные препараты
Выбор антикоагулянта, который будет вам назначен, основан на различных факторах: функции почек, массе тела и других принимаемых вами лекарствах. Профилактика тромбозов при ковиде должна проводится с первого дня после установления диагноза и продолжаться не менее месяца после прекращения всех симптомов перенесённого заболевания. Стоит иметь в виду, что некоторые антитромботические препараты получены из животных (свиного происхождения). Существуют таблетированные и инъекционные формы лекарственных препаратов, которые выбирает врач.
Назначаемые схемы
Как долго нужно пить антикоагулянты?
Вам будет предоставлена подробная информация о том, как долго вам следует принимать антикоагулянтные препараты, а также инструкции на этикетке лекарства и больничной документации. Обычно срок антитромботической профилактики не менее месяца после исчезновения всех клинических проявлений. Перед окончанием профилактического курса необходимо провериться на УЗИ и определить необходимость его продолжения. Такой подход позволит предотвратить развитие поздних тромботических осложнений в виде постэмболической пневмонии и массивной ТЭЛА. В информационном поле постоянно появляются случаи преждевременной смерти от тромбоэмболии через несколько месяцев после перенесённой коронавирусной пневмонии. Важно, чтобы вы пили лекарства в течение рекомендованного времени и завершили курс.
Что делать, если вы пропустите приём?
Если вы пропустили приём и вспомнили об этом в тот же день, примите пропущенную дозу, как только вспомните, в этот день. Примите следующую дозу на следующий день и продолжайте принимать один раз в день. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. При любых подозрениях на тромбоз необходимо провериться флеболога, чтобы определить возможные тромбы.
Ингаляции гепарина у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом или с риском его развития: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3
Искусственная вентиляция легких при интенсивной терапии в течение 48 ч и более связана с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), который может присутствовать в момент введения ИВЛ или развиваться впоследствии, преимущественно в течение первых 5 дней. Выжившие после длительной искусственной вентиляции легких и ОРДС подвергаются риску значительного нарушения физических функций, которое может сохраняться в течение многих лет. Ранним патогенетическим механизмом повреждения легких у механически вентилируемых тяжелобольных является индуцированное воспалением отложение легочного фибрина, приводящее к тромбозу микроциркуляторного русла и образованию гиалиновой мембраны в альвеолах. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, будет ли распыленный гепарин, который нацелен на отложение фибрина, ограничивать повреждение легких и тем самым ускорять восстановление физических функций у пациентов с ОРДС или с риском их развития.
Искусственная вентиляция легких при интенсивной терапии в течение 48 ч и более связана с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), который может присутствовать в момент введения ИВЛ или развиваться впоследствии, преимущественно в течение первых 5 дней. Выжившие после длительной искусственной вентиляции легких и ОРДС подвергаются риску значительного нарушения физических функций, которое может сохраняться в течение многих лет. Ранним патогенетическим механизмом повреждения легких у механически вентилируемых тяжелобольных является индуцированное воспалением отложение легочного фибрина, приводящее к тромбозу микроциркуляторного русла и образованию гиалиновой мембраны в альвеолах. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, будет ли распыленный гепарин, который нацелен на отложение фибрина, ограничивать повреждение легких и тем самым ускорять восстановление физических функций у пациентов с ОРДС или с риском их развития.
Исследование Can Heparin Administration Reduce Lung Injury (CHARLI) было инициированным исследователем многоцентровым двойным слепым рандомизированным исследованием фазы 3 в девяти больницах Австралии. Были набраны взрослые пациенты интенсивной терапии на инвазивной вентиляции легких с нарушением оксигенации, определяемой соотношением PaO2/FiO2 менее 300, и с ожиданием инвазивной вентиляции легких после следующего календарного дня. Ключевыми критериями исключения были аллергия на гепарин, легочное кровотечение и количество тромбоцитов менее 50 Х 109 Пациенты были рандомизированы 1:1, со стратификацией либо к нефракционированному гепарину натрия 25 000 МЕ в 5 мл, либо к идентичному плацебо (хлорид натрия 0·9% 5 мл), вводимому с помощью вибрирующего сетчатого мембранного небулайзера каждые 6 ч до 10-го дня при инвазивной вентиляции. Пациенты, клиницисты и исследователи не были информированы для распределения лечения. Первичным результатом был Краткий опросник здоровья 36 Баллов физической функции (из 100) выживших на 60-й день. Предварительно определенные вторичные исходы, которые являются исследовательскими, включали развитие ОРДС к 5-му дню среди пациентов группы риска, ухудшение оценки повреждения легких Мюррея (MLIS) к 5-му дню, смертность на 60-й день, оценка состояния выживших на 60-й день и серьезные неблагоприятные события.
Насколько нам известно, это первое многоцентровое исследование, в котором была проверена эффективность небулизированного гепарина для уменьшения повреждения легких и тем самым улучшения восстановления физических функций у механически вентилируемых тяжелобольных пациентов с ОРДС или с риском их развития. Вмешательство проводилось в дополнение к обычному лечению, включавшему внутривенное и подкожное введение гепарина, и хорошо переносилось. Оценка физической функции SF-36 выживших на 60-й день, основной конечной точке, не улучшилась больше в группе гепарина, чем в группе плацебо. И наоборот, анализ других исходов показал, что в группе гепарина было меньше случаев развития ОРДС среди пациентов группы риска, меньшее ухудшение MLIS и более быстрое выздоровление, причем больше выживших проживало дома на 60-й день, чем в группе плацебо, и все это соответствовало смягчению повреждения легких. Однако эти результаты не были скорректированы для множественных сравнений и должны рассматриваться как исследовательские.
Мы предположили, что распыленный гепарин ослабит прогрессирование повреждения легких и тем самым улучшит физическую функцию на 60-й день. Мы наблюдали незначительное 4·9-балльное увеличение среднего балла физической функции SF-36 выживших-меньше, чем гипотетическое 10—балльное увеличение-что указывает на то, что средняя функция в широком диапазоне физических нагрузок не улучшалась. Тем не менее, post-hoc анализ показал, что значительно меньшее количество пациентов в группе гепарина, чем в группе плацебо, имели очень низкий балл физической функции SF-36 ( Пациенты с очень плохими физическими функциями чаще нуждаются в длительной госпитализации и переводе в послеоперационное учреждение). То, что больше выживших в группе гепарина находились дома на 60-й день, чем в группе плацебо, согласуется с меньшим количеством в группе гепарина, регистрирующих очень низкий балл физической функции SF-36.
Мы нашли доказательства того, что эффект от лечения небулизированным гепарином может быть выше для тех, кто имеет более тяжелое повреждение легких в исходном состоянии. По сравнению с группой плацебо, в группе гепарина смягчение ухудшения MLIS было очевидно в точечных оценках пациентов с исходными ОРДС и среди тех, кто был подвержен риску развития ОРДС, но смягчение ухудшения было больше у пациентов с исходными ОРДС. Кроме того, наблюдалась гетерогенность влияния лечения на скорость отлучения от аппарата искусственной вентиляции легких с относительным преимуществом в группе гепарина для пациентов с исходным MLIS 2·25 и более. В исследование была включена, согласно критериям включения, относительно гетерогенная группа пациентов. Исходные значения MLIS колебались от 0·25 до 3·50. В будущем исследовании следует рассмотреть более однородную группу, основанную на тяжести повреждения легких, при установлении критериев приемлемости и при оценке потенциального эффекта лечения.
Наиболее вероятным механизмом, с помощью которого гепарин ограничивает вызванное воспалением повреждение легких, является умеренное отложение фибрина в легких, приводящее к уменьшению образования гиалиновой мембраны в альвеолах и уменьшению тромбоза в микроциркуляторном русле легких. Гиалиновая мембрана действует как физический барьер, который ограничивает диффузию газов и способствует альвеолярному коллапсу за счет ослабления поверхностно-активного вещества. Гистологические исследования при ОРДС показали, что степень тромбоза микрососудов легких коррелирует с тяжестью острого поражения легких. Тромбоз микрососудов увеличивает мертвое пространство легких, и было показано, что увеличение мертвого пространства является независимым маркером смертности при ОРДС. Также было обнаружено, что микрососудистый тромбоз вызывает повышенное сопротивление легочных сосудов, что может привести к правожелудочковой сердечной недостаточности. Эффект гепарина в ограничении прогрессирования ОРДС, наблюдаемый в этом исследовании, был преимущественно обусловлен меньшим количеством пациентов, у которых развивались двусторонние легочные инфильтраты, что позволяет предположить, что гепарин также может ограничивать прогрессирование отека легких.
Особый интерес в настоящее время представляет спайковый белок SARS-CoV-2 и других ассоциированных коронавирусов, который, как было показано, связывается с рецепторами экспрессируемыми респираторными эпителиальными клетками, что приводит к клеточной инвазии. Гепарин также связывается с спайковым белком SARS-CoV-2, предотвращая клеточную адгезию и инвазию. Кроме того, посмертные исследования и биопсии легких пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и ОРДС показали наличие гиалиновых мембран в альвеолярных пространствах и обширных легочных микрососудистых тромбах, что позволяет предположить потенциальную роль небулизированного гепарина в лечении пневмонии COVID-19, которая в настоящее время находится в стадии клинических исследований.
Распыленный гепарин умеренно повышал пиковую АЧТТ у пациентов, одновременно получавших внутривенный или подкожный нефракционированный гепарин, но не оказывал влияния на пиковую АЧТТ у других пациентов, почти все из которых получали внутривенный или подкожный низкомолекулярный гепарин. Три пациента, каждый с тяжелым ранее существовавшим бронхоспазмом и получивший гепарин, имели повышение давления в дыхательных путях во время распыления. Мы предполагаем, что гепарин, накапливаясь на просветной поверхности терминальных бронхиол, может временно повышать сопротивление воздушному потоку. Главной проблемой безопасности в начале исследования было кровотечение. Обнадеживает тот факт, что кровохарканье было зафиксировано всего в одном случае. Этот случай, имевший место в группе гепарина, был воспринят исследователем участка как имеющий медицинское значение, но не был связан с клиническим ухудшением. Эти группы имели сходные требования к переливанию крови, и не было никакой разницы в количестве сообщений о крупных внелегочных кровотечениях.
Сильные стороны исследования CHARLI включают двойную слепую конструкцию и предварительные испытания, проведенные для установления дозы и метода небулизации.
В заключение исследование CHARLI показало, что небулайзер-терапия гепарином по сравнению с плацебо у пациентов с инвазивной вентиляцией легких с нарушением оксигенации и ожиданием инвазивной вентиляции легких после следующего календарного дня не улучшала физическую функцию SF-36 у выживших на 60-й день. Небулизированный гепарин хорошо переносился, и вторичные исходы соответствовали уменьшению повреждения легких, включая меньшее количество случаев ОРДС среди пациентов группы риска, меньшее ухудшение состояния MLIS и более быстрое выздоровление, причем большее количество выживших проживало дома на 60-й день.
Коронавирусная болезнь COVID-19: неиспользованные возможности терапии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Высокая летальность и громадные социально-экономические последствия эпидемии вирусом SARS-CoV-2 требуют немедленной разработки методик эффективной терапии. Основным осложнением коронавирусной инфекции, обусловливающим развитие летального исхода, является пневмония, дыхательная и полиорганная недостаточность, которые развиваются у части больных с инфекционным заболеванием COVID-19.
Анализ клинической, лабораторной и патологоанатомической картины поражения вирусом SARS-CoV-2 по данным литературы позволяет говорить о наличии в патогенезе больных нарушений микроциркуляции и транспортировки кислорода, гемолиза эритроцитов, интраальвеолярного фибринообразования и микротромбообразования, что укладывается в картину хронического гемолитического микротромбоваскулита и вторичного хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (хронического ДВС).
Предупреждение данных процессов, превентивная и ранняя терапия, сочетанное применение антикоагулянтов, антиагрегантов эритроцитарного ряда, мембраностабилизирующих препаратов и, возможно, мягких тромболитических препаратов для амбулаторного применения, по мнению авторов, способны предотвратить развитие угрожающих жизни осложнений и снизить смертность пациентов COVID-19.
Предложены ранняя профилактическая терапия антикоагулянтами, антиагрегантами и мембраностабилизирующими препаратами, схема ранней терапии возникшей пневмонии амбулаторными тромболитическими препаратами и антикоагулянтами. Для предотвращения геморрагических осложнений предложены две схемы выявления групп риска геморрагических осложнений и использование тромболитической терапии у данных больных в меньших дозах.
Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, микротромбозы, нарушения микроциркуляции, антикоагулянтная терапия, антиагреганты, эритроциты
Для цитирования: Громов А.А., Кручинина М.В., Рабко А.В. Коронавирусная болезнь COVID-19: неиспользованные возможности терапии. РМЖ. 2020;9:2-6.
2 LLC Center for the prevention of thrombosis, Novosibirsk
High mortality and the enormous socio-economic consequences of the COVID-19 virus epidemic require the immediate development of effective treatment methods. The main complication of coronovirus infection, leading to the development of a fatal outcome, is pneumonia, respiratory and multiple organ failure, which develop in some patients with COVID-19 infection.
An analysis of the clinical, laboratory and pathoanatomical picture of the SARS-CoV-2 virus lesion according to the literature suggests that there are disturbances in the microcirculation and oxygen transportation, erythrocyte hemolysis, intraalveolar fibrinogenesis and microthrombogenesis in the pathogenesis of patients, which fits into the picture of chronic hemolytic microtrombovascular syndrome of second and second intravascular coagulation (chronic DIC).
The prevention of these processes, preventive and early therapy, the combined use of anticoagulants, antiplatelet agents of the erythrocyte series, membrane-stabilizing drugs and, possibly, mild thrombolytic drugs for outpatient use, according to the authors, can prevent the development of life-threatening complications and reduce mortality of patients COVID-19.
Early prophylactic therapy with anticoagulants, antiplatelet agents and membrane-stabilizing drugs, an early treatment regimen for pneumonia with outpatient thrombolytic drugs and anticoagulants are proposed. To prevent hemorrhagic complications, two schemes for identifying risk groups for hemorrhagic complications and the use of thrombolytic therapy in these patients in lower doses have been proposed.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, microthrombosis, microcirculatory disorders, anticoagulant therapy, antiplatelet agents, red blood cells
For citation: Gromov A.A., Kruchinina M.V., Rabko A.V. COVID-19: therapy possibilities in reserve. RMJ. 2020;9:2–6.
Высокая летальность и громадные социально-экономические последствия эпидемии вирусом COVID-19 требуют немедленной разработки методик эффективной терапии. Основным осложнением коронавирусной инфекции, обусловливающим развитие летального исхода, является дыхательная и полиорганная недостаточность. Её можно предотвратить. И в России есть препараты для решения этой задачи.
В настоящее время для лечения COVID – 19 применяются противовирусные и противовоспалительные препараты. Для предотвращения развития пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома их эффективность недостаточна. Пневмония и дыхательная недостаточность развиваются у небольшой части пациентов с инфекционным заболеванием COVID-19. Но именно они определяют катастрофические последствия эпидемии.
По данным Роспотребнадзора в России болезнь бессимптомно протекает у 23% пациентов, у 63% больных наблюдаются проявления острой инфекции верхних дыхательных путей, и у 14% больных возникает пневмония COVID-19. Противовоспалительная и антивирусная терапия сдерживают развитие процесса и осложнений при локализации процесса в верхних дыхательных путях. При распространении инфекции на нижние дыхательные пути у ряда пациентов процесс приобретает иной, неконтролируемый характер. Средняя летальность в мире составляет около 3% и эти люди – пациенты с пневмонией. Поражения других органов не так велики.
По данных китайских врачей в первые сутки заболевания развивалась лихорадка, на 3-и сутки сухой кашель и боли в горле, на – 3 – 4 сутки возникала пневмония. Больные поступали в стационар на 7-й день от момента заражения, на 8-й день развивалась одышка, на 9-й острый респираторный дистресс-синдром и дыхательная недостаточность. 16 – 21 день заболевания – критический период заболевания [1]. Развитие респираторного дистресс-синдрома было осложнением заболевания на 7 – 9 день и отмечалось у 15 – 20% больных 4.
В качестве факторов риска развития острого респираторного дистресс-синдрома при анализе данных 201 китайского пациента отмечались нейтрофилия, повышенный уровень D-димера и лактатдегидрогеназы [3], что указывает на заинтересованность процессов избыточного свертывания и гемолиза в развитии этого процесса. Группа исследователей из университета Нью-Йорка при анализе историй болезни 53 китайских больных COVID-19 с использованием искусственного интеллекта выявила три признака, указывающие на вероятное (70 – 80%) развитие острого респираторного дистресс-синдрома и пневмонии. Это были наличие миалгии, повышенный уровень гемоглобина и легкое повышение уровня аланинаминотрансферазы [5]. Эти предикторы можно использовать для выявления лиц, нуждающихся в обязательной профилактике развития пневмонии с использованием антикоагулянтов.
С другой стороны, на фоне наличия маркеров тромбообразования (D-димер и продукты деградации фибрина), гипер- и дискоагуляции незначительное повышение уровня аланинаминотрансферазы и повышение уровня гемоглобина относятся к неспецифическим проявлениям хронического ДВС-синдрома [6]. Миалгии, в свою очередь, сопровождают развитие нарушений кислородного и углеводного обмена с накоплением в тканях лактата [7, 8], развитием тканевого ацидоза и вторичными нарушениями метаболизма. Они характерны для анаэробного гликолиза в условиях дефицита кислорода и гемолиза, что также косвенно свидетельствует в пользу наличия нарушений кровообращения. В пользу гемолиза также говорит наблюдающееся у значительной части больных увеличение уровня лактатдегидрогеназы [1, 4].
По новым данным [9] вирус SARS-CoV-2 способен выделять неструктурные белки orf1ab, ORF10 и ORF3a, легко проникающие через клеточную мембрану эритроцита и вытесняющие из порфиринового ядра бета-цепи молекулы гемоглобина атом двухвалентного железа. Один атом железа способен транспортировать 4 молекулы кислорода. Таким образом, происходит разрушение гемоглобина внутри эритроцита. Выделяющийся ион железа способствует дальнейшему окислению органических молекул. Возникает гемолитическая и микрогемолитическая анемия. Авторы связывают возникновение дыхательной недостаточности прежде всего с возникшим дефицитом гемоглобина и окислительным повреждением, инициируемым ионами железа, гемолизом. Кроме трех этих неструктурных белков, вытесняющих железо из порфиринового ядра, с гемом способен связываться поверхностный гликопротеин вируса и белок ORF8, что еще более усиливает гемолитический потенциал вируса.
Железо оседает в тканях легких, катализируя окислительные процессы. [9, 10]. Косвенным подтверждением этому является повышение уровня ферритина и лактатдегидрогеназы, СОЭ в крови у больных, и снижение уровня гемоглобина [8, 10]. При проведении опытов на животных заражение обезьян вирусом SARS-CoV2 приводило к снижению уровня эритроцитов [10]. При патологоанатомическом исследовании пациентов COVID-19 отмечено существенное уменьшение размера селезенки [10]. Внутрисосудистый гемолиз относится к процессам, стимулирующим внутрисосудистое свертывание крови [12]. В наиболее тяжелых случаях вероятно участие лактата, подавляющего энергетику эритроцитов и мышечных клеток за счет блокады анаэробного гликолиза (фосфофруктокиназы) [8]. Перекисное окисление, гемолиз и гипоксия приводят к массивному повреждению сурфактанта, но по имеющимся данным пока этот процесс оценить сложно.
Развитие острого респираторного дистресс-синдрома и выраженной дыхательной недостаточности у больных COVID-19 развивалось стремительно, в течение 1 – 3 часов. Картина «матового стекла» при компьютерной томографии сменялась отеком легкого.
Патологоанатомическая картина поражения вирусом SARS-CoV-2 драматична: «Тромбы в мелких сосудах всех органов, не только легких, но также сердца, печени и почек», описал Bin Cao, MD, of the National ClinicalResearch Center for Respiratory Diseases in Beijing [13].
По данным, опубликованным китайскими исследователями из Уханя, одним из основных маркеров, ассоциированным с развитием летального исхода, является высокий уровень D-димера и продуктов деградации фибриногена [1-3, 11, 13, 14]. По данным наблюдения 191 пациентов с пневмонией уровень D-димера более 1000 нг/мл при поступлении пациента в стационар ассоциирован с 18-кратным увеличением вероятности смерти пациента [2]. Уровень D-димера увеличивался у больных с дыхательной недостаточностью и был максимальным у больных с летальным исходом [6, 11]. У пациентов с летальным исходом показатель D-димера непрерывно увеличивался в динамике наблюдения.
При проведении компьютерной томографической ангиографии легочной артерии у небольшой группы пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19 (25 пациентов из 1008 поступивших в стационар), у 10 пациентов были обнаружены признаки острой тромбоэмболии легочной артерии [15], преимущественно ТЭЛА мелких ветвей.
Среднее содержание уровня D-димера повышалось у всех пациентов, однако для больных ТЭЛА был характерен высокий уровень D-димера ( 11,07 мг/мл ) при меньшем увеличении среднего уровня D-димера (2,44 мг/мл ) у больных с пневмонией. По всем остальным клиническим и лабораторным характеристикам эти группы больных не различались, возможно, потому, что нарушения кровотока были характерны для обеих групп. Двадцать пациентов из обеих групп получали антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином в умеренных дозах (эноксипарин 0,6 мг/кг каждые 12 часов), продемонстрировав снижение содержания D-димера у всех больных.
При ретроспективной оценке историй болезни 138 больных COVID-19 тромбозы глубоких вен нижних конечностей выявлены у 4 пациентов (2,9%), у 1 пациента отмечено кровотечение [16]. При анализе состояния 81 пациента с тяжелой формой пневмонии при COVID-19 частота тромбозов глубоких вен составила 25% [16].
Обнаружены лабораторные и клинические признаки развития ДВС-синдрома у 71% пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, поступивших в стационар [3]. ДВС-синдром не достигает стадии декомпенсации, завершаясь развитием множественных микротромбозов и интраальвеолярного фибринообразования. Лабораторные показатели у 71,4% пациентов с летальным исходом соответствовали критериям диссеминированного внутрисосудистого свертывания, в то же время среди выживших аналогичные сдвиги отмечены у 0,6% больных [14]. В другом исследовании коагулопатия отмечалась у 50% умерших пациентов, и у 7% выживших [1].
Клинические проявления поражения сердца, печени, почек, ЦНС у большинства больных пневмонией, вызванной вирусом COVID, были неспецифичны и соответствовали вторичным гипоксическим изменениям, характерным для развития дыхательной недостаточности [1-4, 11, 18, 19].
Сдвиги активности коагулограммы носили умеренный характер. У меньшей части пациентов отмечалась гиперкоагуляция по показателям активированного частичного тромбопластинового и протромбинового времени, более часто отмечается дискоагуляция. Удлинение протромбинового времени отметили у 30% [11], и у 62% пациентов [20]. У 26% пациентов отмечалась гиперфибриногенемия.
В основе терапии ДВС-синдрома и венозных тромбозов, разработанных З.С. Баркаганом и его сотрудниками, лежит антикоагулянтная и антиагрегантная терапия [12].
Высока вероятность снижения смертности и случаев дыхательной недостаточности у больных пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, при использовании антикоагулятной и мягкой тромболитической терапии. Ожидается уменьшение числа пациентов с фиброзом легких и дыхательной недостаточностью после выздоровления от COVID-19 пневмонии.
Китайские специалисты использовали антикоагулянтную терапию гепарином в профилактических дозах (50 ЕД на кг веса болюсом и постоянная инфузия) у крайне тяжелых пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, для обеспечения мембранной оксигенации крови и отметили положительный эффект [4]. Однако клиники в Ухане использовали гепарин у ограниченного числа пациентов (9 %), прежде всего, у больных вирусным гепатитом С и с дыхательной недостаточностью III степени [4, 11, 13]. В результате, в достаточной степени оценить эффективность применения антикогулянтов по данным китайских специалистов пока не представляется возможным. При использовании антикоагулянтов у 3 больных с ТЭЛА мелких ветвей отмечено полное или частичное растворение тромбов [15], документированное данными компьютерной томографической ангиографии.
В клинике Tongji города Ухань [22] низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах были использованы у 99 из 449 пациентов с COVID-19 с момента поступления в госпиталь (7-е сутки). По показателям 28-дневной смертности группы пациентов не отличались, однако при оценке в группе пациентов с полиорганной недостаточностью и в группе с уровнем D-димера более 3,0 мкг / мл (вероятно наличие тромбозов) отмечалось заметное снижение смертности. Данных о применении антикоагулянтов в лечебных дозах и о применении с первых дней заболевания пока нет.
Ранее отмечалось, что за счет сильного отрицательного заряда своей молекулы гепарин способен адгезировать ДНК- и РНК-содержащие вирусы, и даже инактивировать некоторые из них. Гепарин имеет длинные неразветвленные цепи сульфатированных гетерополисахаридов. За счет сульфатных и карбоксильных групп молекула гепарина имеет мощный отрицательный заряд и способна, сорбируясь на мембране клеток, защищать эндотелий и поврежденные эритроциты. В условиях атаки гемолитического вируса это свойство может иметь важное значение.
Применение мощных тромболитических препаратов для терапии острого респираторного дистресс – синдрома у людей использовалось в одном исследовании в 2001 году с использованием активаторов плазминогена урокиназы и стрептазы. Из 20 больных выжило 30% [23]. В настоящий момент в 3 клиниках США одобрено проведение испытания рекомбинантного тканевого активатора плазминогена у критически тяжелых больных с попыткой лизировать внутрисосудистые тромбы [23].
Антиагреганты использованы в одном исследовании [20]. По данным наблюдения за 12 пациентами с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, отмечен позитивный эффект антиагрегантной профилактической терапии дипиридамолом (150 мг в сутки). Наряду с положительной клинической динамикой у 11 пациентов, авторы отметили умеренное замедление роста уровня D-димера у пациентов (сглаживающий эффект). Один из пациентов умер. При оценке in vitro было выявлена умеренная способность дипиридамола подавлять репликацию вируса SARS-CoV-2. Авторы отмечают, что уменьшение репликации было более слабым, чем при применении хлорохина.
В связи с доминированием в патогенезе острого дистресс-синдрома и пневмонии, вызванной COVID-19, нарушений доставки кислорода, связанной с внутриэритроцитарными и микроциркуляторными нарушениями, а также внутрисосудистого свертывания, гемолиза эритроцитов, микротромбообразования в сосудах легких и интаральвеолярного фибринообразования, клиническая и лабораторная картина укладываются в рамки хронических гемолитичеcких микротромбоваскулитов и вторичного хронического ДВС-синдрома.
Необходимо опережающее превентивное применение антитромботической терапии и индивидуализированный подход. В настоящее время клиническое течение COVID-19 в недостаточной степени зависит от терапии. Скрытое течение заболевания и внезапное стремительное развитие дыхательной недостаточности не позволяют врачу выстроить адекватную защиту пациента. Превентивный подход позволит передать инициативу в руки врача.
Данные обстоятельства позволяют предложить следующее:
1. Превентивный подход. Больным пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, необходимо проведение ранней антикоагулянтной и антиагрегантной терапии для предотвращения развития острого респираторного дистресс-синдрома и хронического ДВС-синдрома, для защиты эритроцитарных мембран и эндотелия. Динамика развития заболевания позволяет начинать её проведение до развития пневмонии, уже в первые и вторые сутки развития заболевания.
2. Использование лечебных доз антикоагулянтов (нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов) для профилактической терапии. Профилактические дозы целесообразно применять лишь у пациентов с риском геморрагических осложнений.
3. Применение препаратов, защищающих эритроциты и обеспечивающих микроциркуляторный кровоток, у всех пациентов с первого дня. Целесообразны антиагреганты эритроцитарной направленности (пролонгированные формы пентоксифиллина), препараты метаболической защиты и мембраностабилизаторы (эссенциальные фосфолипиды, препараты магния, витамины В6, В2, дигидрокверцитин).
4. Для предупреждения и лечения респираторного дистресс-синдрома, ДВС-синдрома необходимо применение нефракционированного гепарина в лечебных дозировках, желательно продолжительное внутривенное введение через систему Инфузомат, или использование иммобилизированного фибринолитического препарата. Их применение целесообразно у пациентов средней тяжести и тяжелых с ранних сроков заболевания, и пациентов из группы риска. Необходимо их комбинировать с антиагрегантами и мембраностабилизаторами, особенно при развитии пневмонии.
5. Обязательно использование комбинированной антитромботической терапии у больных, находящихся на ИВЛ. У этой группы увеличить дозу эссенциальных фосфолипидов до стандартной, и вводить препараты, нанося их на слизистую полости рта.
6. Использование тромболитических препаратов рекомбинантных тканевых активаторов плазминогена возможно лишь у больных с полиорганной недостаточностью при неэффективности иной терапии, учитывая высокий риск осложнений у препаратов этой группы.
7. Целесообразно переливание растворов глюкозы в составе инфузионной терапии для снижения интенсивности гемолиза и поддержания энергетического обмена. Необходимо исключить из состава инфузионной терапии препараты, содержащие лактат, ввиду возможной блокады гликолиза.
8. Маркером высокого риска неблагоприятного исхода следует считать уровень D-димера более 1000 нг /мл. Пациенты данной группы должны получать антитромботическую терапию в максимально возможных дозах. Интенсивность свертывания крови и воспалительной реакции на остроте процесса снижает риск геморрагических осложнений.
9. В качестве факторов риска развития острого респираторного дистресс-синдрома, кроме старшего возраста и наличия хронических заболеваний, возможно использование повышения уровня нейтрофилов, D-димера, лактатдегидрогеназы, умеренного увеличения активности АлАТ, снижение уровня тромбоцитов, появление миалгий.
10. Выявление групп риска возможных геморрагических осложнений проводится по шкалам риска. Ведется мониторинг артериального давления. У пациентов с выявленным риском геморрагических осложнений возможен отказ от применения комбинации антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, ограничение терапии применением низкомолекулярных гепаринов.
11. При снижении числа тромбоцитов до 140–160 х 10 9 /л целесообразно применение низкомолекулярных гепаринов, дополнительно возможен лабораторный контроль с применением гемолизат-агрегационного теста и лейкоцитарно-тромбоцитарного теста (22). Снижение уровня тромбоцитов до уровня 100 х 10 9 /л и ниже не требует отмены низкомолекулярных гепаринов, уровень тромбоцитов 50 х 10 9 /л требует корректировки дозы гепарина.
Центр имеет опыт консультирования и лечения более 100 000 пациентов с тромботическими нарушениями и нарушениями гемостаза, включая 3 000 пациентов с гемолитическими и микрогемолитическими нарушениями, что позволяет предполагать возможность широкого применения комбинации антиагрегантов и антикоагулянтов для снижения смертности пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2.
Ранняя профилактика нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами необходима у больных старшей возрастной группы, у больных с диабетом, гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца, онкологическими заболеваниями и хроническими ревматологическими заболеваниями, заболеваниями с нарушением функции печени и почек, аллергическими заболеваниями.
Ожидается низкий риск геморрагических осложнений.
Врачам не следует опасаться геморрагических осложнений при стандартной антикоагулянтной терапии и терапии иммобилизированного фибринолитического препарата.
Геморрагический риск имеется лишь у небольшой группы населения и не должен влиять на возможность предотвращения летальных осложнений. Вероятная частота тромбцитопатии в популяции Европы 3% населения. Ожидаемая частота снижения активности фактора фон Виллебранда (субклинической и клинической) – 2% [24]. У 2% пожилого населения можно ожидать носительство церебральных сосудистых аневризм [12].
Риск развития геморрагических осложнений можно и целесообразно выявить до назначения терапии. У данной группы пациентов рассмотреть возможность использования меньших, профилактических доз препаратов.
Для выявления этой небольшой группы риска геморрагических осложнений целесообразно использовать оценку с использованием шкалы HAS-BLED Score [25] и простой опросник Центра профилактики тромбозов [24]:
— Имели ли Вы самопроизвольные носовые кровотечения в детстве и юности?
— Ощущаете ли Вы иногда вкус крови при чистке зубов?
— Возникали ли у Вас самопроизвольно синяки (экхимозы)?
— Имели ли вы менструальные кровотечения более 5 дней и как часто.
При имеющихся в анамнезе проявлениях кровоточивости возможно проведение оценки риска геморрагических осложнений с использованием лабораторной диагностики (гемолизат-агрегационный тест, тест лейкоцитарно-тромбоцитарной агрегации) [24]. В экстренных случаях для оценки риска кровоточивости можно использовать длительность кровотечения по Дьюку и пробу Кончаловского – Румпель – Лееде (щипковый тест) у постели больного [24].
При применении нефракционированного гепарина у небольшой части пациентов возможно развитие гепарин индуцированной тромбоцитопении. Прежде всего, это пациенты с аллергическими процессами в анамнезе или с наличием гемолиза. У данных пациентов целесообразно применение низкомолекулярных гепаринов с минимальной молекулярной массой или иммобилизированного фибринолитического препарата.
Только для зарегистрированных пользователей