Аритмогенное действие что это такое
Аритмогенное действие что это такое
Опасность антиаритмической терапии возрастает с увеличением выраженности аритмии и степени нарушения функции миокарда.
Выделяют два основных варианта аритмогенного эффекта: возникновение новой формы нарушения ритма и усиление (аггравация) исходной аритмии. Вероятность развития аритмогенного эффекта составляет в среднем примерно 10% для каждого препарата и наиболее высока у больных с тяжелыми, опасными для жизни желудочковыми аритмиями, особенно при наличии признаков органического поражения миокарда с нарушением функции левого желудочка. Аритмогенный эффект препаратов нередко представляет опасность для жизни. Действие препаратов расценивается как проаритмическое в случаях появления блокад, ухудшения исходной аритмии или возникновения новой, уширения QRS на 50%, удлинения интервала QT.
Наиболее известным классическим вариантом аритмогенного эффекта является возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэта» у больных, принимающих хинидин. Частота возникновения этой аритмии достигает 3%. Случаи развития опасных желудочковых тахиаритмий вплоть до фибрилляции желудочков были описаны на фоне приема практически любого антиаритмического препарата.
Гипотензивный эффект другой компонент, который должен быть учтен, особенно при проведении неотложной терапии антиаритмическими препаратами.
Острые нарушения ритма
С точки зрения ургентной терапии привлекательной выглядит классификация, предложенная T.Bigger (1983-1986), так как она помогает в оценке состояния больного, носит прогностическую направленность и определяет тактику ведения, обследования и лечения больного.
T.Bigger выделяет злокачественные желудочковые аритмии, потенциально злокачественные и «благоприятные».
К злокачественным аритмиям относят:
— фибрилляцию желудочков;
— устойчивую желудочковую тахикардию (сочетающуюся с сердечной патологией или без нее);
— синдромы удлиненного интервала QT с развитием желудочковой экстрасистолии и других нарушений ритма. В этой группе нарушения ритма у 25-40% больных носят рецидивирующий характер.
Потенциально злокачественные аритмии:
— малосимптомные желудочковые аритмии при наличии сопутствующей сердечной патологии;
— частая и спаренная желудочковая экстрасистолия;
— феномен «R на Т» имеет меньшее прогностическое значение из-за относительно редкой распространенности.
«Благоприятные» желудочковые аритмии:
— асимптомные или малосимптомные виды желудочковой экстрасистолии при отсутствии сердечной патологии.
Антиаритмические препараты
Основным способом лечения аритмий является применение антиаритмических препаратов (ААП). Хотя они не «излечивают» от аритмии, но способны уменьшать или подавлять аритмическую активность и предотвращать рецидивирование аритмий. Классификация ААП. Наиб
Основным способом лечения аритмий является применение антиаритмических препаратов (ААП). Хотя они не «излечивают» от аритмии, но способны уменьшать или подавлять аритмическую активность и предотвращать рецидивирование аритмий.
Классификация ААП. Наиболее широко известна классификация ААП, предложенная E. M. Vaughan Williams (1969; 1984) и дополненная D. Harrison (1979):
I класс — блокаторы натриевых каналов;
II класс — блокаторы β-адренергических рецепторов;
III класс — препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия и рефрактерность миокарда (блокаторы калиевых каналов);
IV класс — блокаторы кальциевых каналов.
Подавляющее большинство ААП относится к I классу. По предложению D. Harrison (1979), препараты I класса были дополнительно разделены на три подкласса: IА, IВ и IС (табл. 1).
Все препараты I класса замедляют скорость деполяризации и скорость проведения в миокарде предсердий и желудочков. Наиболее отчетливо это действие выражено у ААП класса IС. Препараты класса IВ оказывают минимальное влияние на скорость деполяризации, а ААП класса IА занимают промежуточное положение. При этом ААП класса IА замедляют реполяризацию — увеличивают продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период, препараты класса IВ могут слегка ускорить реполяризацию, а ААП класса IС почти не оказывают влияния на процесс реполяризации миокарда (хотя удлиняют эффективный рефрактерный период предсердий при высокой частоте сокращений предсердий, например при мерцательной аритмии). Таким образом, действие препаратов I класса различают по скорости:
IА — умеренное замедление скорости деполяризации и реполяризации;
IВ — минимальное замедление скорости деполяризации и ускорение реполяризации;
IС — максимальное замедление скорости деполяризации и минимальное влияние на реполяризацию.
На электрокардиограмме (ЭКГ) замедление скорости деполяризации проявляется в виде расширения зубца Р и комплекса QRS. Замедление реполяризации желудочков на ЭКГ проявляется в виде удлинения интервала QT.
Классификация ААП E. M. Vaughan Williams даже в современной модификации имеет существенные недостатки. Действие ААП в условиях целого организма нередко заметно отличается от воздействия на клетки миокарда, выявленного экспериментально: различные патологические состояния значительно изменяют электрофизиологические свойства миокарда и характер влияния ААП, многие препараты проявляют свойства нескольких или даже одновременно всех классов. Поэтому предпринимались неоднократные попытки дополнения и пересмотра классификации ААП, создания новых классификаций на основе теоретических разработок, данных экспериментальных и клинических исследований, практического опыта лечения аритмий.
Одной из попыток создания более совершенной классификации АAП является так называемый «Сицилианский гамбит». Ведущие специалисты по аритмиям собрались в Сицилии и предприняли попытку связать воедино данные теоретических, экспериментальных и клинических исследований, весь спектр знаний о механизмах возникновения аритмий и действии АAП. Свой доклад они назвали «Сицилианский гамбит» (Сицилия, 1990), по аналогии с «Королевским гамбитом» в шахматах, использование которого предоставляет шахматисту «широкий выбор агрессивных действий». Это был действительно «мозговой штурм» проблемы лечения нарушений ритма. Данный доклад представляет собой прекрасный систематизированный обзор современных представлений об электрофизиологии сердца, механизмах возникновения аритмий и действии АAП.
В «Сицилианском гамбите» суммированы и систематизированы все собранные к настоящему времени сведения о действии ААП (в том числе на клеточном и субклеточном уровнях). Каждый ААП имеет свое собственное место — с учетом всех особенностей его действия.
Однако практического значения «Сицилианский гамбит» не имеет, так как авторы «Сицилианского гамбита» только систематизировали термины и определения в уже известных схемах лечебных мероприятий. При попытках использования положений «Сицилианского гамбита» в практической работе создается иллюзия определенности там, где ее нет. Новый подход направлен на повышение эффективности дальнейших научных исследований по проблеме нарушений ритма сердца и может способствовать пониманию различных аспектов проблемы медикаментозного лечения аритмий, а также облегчит преподавание материалов по аритмиям студентам или врачам, которые хотят стать аритмологами. Известный аритмолог R. N. Fogoros (1997) так определил роль «Сицилианского гамбита»: «Нельзя сказать, что ‘‘Сицилианский гамбит’’ непригоден для практики. Когда механизмы аритмий будут определены более четко, знание конкретных свойств определенных препаратов может помочь в прогнозировании эффективности фармакологической терапии (что и ставили своей целью авторы ‘‘Сицилианского гамбита’’). К тому же такая табличная система определенно полезна для проведения исследований. Система Vaughan Williams (со всеми своими ограничениями) все же остается наиболее полезным средством классификации антиаритмических препаратов».
Нежелательные эффекты ААП. Любое действие ААП может вызывать как антиаритмический, так и аритмогенный эффекты. Вероятность проявления антиаритмического эффекта для большинства препаратов составляет в среднем 40–60%. Исключением является амиодарон, эффективность которого достигает 70–80%, даже при отсутствии эффекта от других ААП. Вероятность аритмогенного эффекта в среднем составляет около 10%, а у препаратов класса IС достигает 20% и более. При этом аритмогенный эффект может проявляться в виде возникновения опасных для жизни аритмий. При тяжелых желудочковых аритмиях у пациентов с выраженным органическим поражением сердца вероятность аритмогенного действия может превышать вероятность антиаритмического эффекта.
В нескольких крупных клинических исследованиях было выявлено заметное повышение общей смертности и частоты случаев внезапной смерти (в 2–3 раза и более) больных с органическим поражением сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия или дилатация сердца) на фоне приема ААП I класса, несмотря на эффективное устранение аритмий. Наиболее известной работой, в ходе которой впервые было выявлено полное несоответствие клинической эффективности препаратов и их влияния на прогноз, является исследование Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). Изучалось действие трех ААП: флекаинида, энкаинида и морицизина (этмозин). При промежуточном анализе обнаружилось резкое увеличение общей смертности и частоты внезапной смерти (соответственно в 2,5 и 3,6 раза) среди больных, принимавших флекаинид и энкаинид, несмотря на эффективное устранение желудочковых экстрасистол. В дальнейшем увеличение смертности было выявлено и на фоне приема морицизина (CAST-II). Результаты исследования CAST заставили пересмотреть тактику лечения не только больных с нарушениями ритма сердца, но и кардиологических пациентов в целом. Исследование CAST сыграло едва ли не основную роль в становлении доказательной медицины.
Единственными ААП, на фоне приема которых отмечается снижение смертности, являются β-блокаторы и амиодарон. Поэтому в настоящее время β-блокаторы и амиодарон являются препаратами выбора при лечении аритмий у больных с органическим поражением сердца.
У всех ААП имеются нежелательные побочные эффекты. Как правило, их частота и выраженность зависят от дозы препарата. Подробный перечень побочных эффектов ААП занимает несколько десятков страниц. Перечень побочных эффектов каждого ААП приводится в аннотациях к препаратам.
Высокая частота аритмогенного действия и побочных эффектов ААП позволяют в качестве одного из основных принципов лечения аритмий предложить следующее: «Избегать назначения антиаритмических препаратов всегда, когда это возможно» (R. F. Fogoros, 1997).
Применяемые для внутривенного введения ААП и рекомендуемые суточные дозы приведены в таблице 2, для приема внутрь — в таблице 3.
Краткая характеристика ААП. Из ААП I класса в России используют в основном четыре препарата: хинидин (кинидин дурулес), аллапинин, этацизин и пропафенон (ритмонорм, пропанорм). Эти препараты обладают примерно одинаковой эффективностью и переносимостью. Кроме этих препаратов I класса, в неотложных ситуациях используют внутривенное введение новокаинамида и лидокаина.
После исследования CAST и опубликования результатов метаанализа исследований по применению ААП I класса, в ходе которого было показано, что практически все ААП I класса способны влиять на увеличение смертности у больных с органическим поражением сердца, β-блокаторы стали самыми популярными ААП.
Антиаритмический эффект β-блокаторов обусловлен именно блокадой бета-адренергических рецепторов, т. е. уменьшением симпатико-адреналовых влияний на сердце. Поэтому β-блокаторы наиболее эффективны при аритмиях, связанных с симпатико-адреналовыми влияниями — так называемых катехоламинзависимых, или адренергических, аритмиях. Их возникновение, как правило, связано с физической нагрузкой или психоэмоциональным напряжением.
β-блокаторы являются препаратами выбора для лечения аритмий при врожденных синдромах удлинения интервала QT.
При аритмиях, не связанных с активацией симпатической нервной системы, β-блокаторы гораздо менее эффективны, но их добавление в схему лечения нередко значительно увеличивает эффективность других ААП и снижает риск аритмогенного эффекта ААП I класса. Препараты I класса в сочетании с β-блокаторами не влияют на увеличение смертности у больных с органическим поражением сердца (исследование CAST).
Дозы β-блокаторов регулируют в соответствии с антиаритмическим эффектом. Дополнительным критерием достаточной β-блокады является снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 50/мин.
Оригинальным препаратом является амиодарон. Он обладает свойствами всех четырех классов ААП и, кроме того, оказывает умеренное a-блокирующее и антиоксидантное действие. Амиодарон, несомненно, является самым эффективным из существующих ААП. Его даже называют «аритмолитическим препаратом». Вместе с тем отношение кардиологов к амиодарону с самого начала его использования для лечения аритмий вызывало наибольшие разногласия. Из-за высокой частоты возникновения экстракардиальных побочных эффектов амиодарон достаточно долго считали препаратом резерва: рекомендовали применять только при опасных для жизни аритмиях и лишь при отсутствии эффекта от всех остальных ААП (L. N. Horowitz, J. Morganroth, 1978; J. W. Mason, 1987; J. C. Somberg, 1987).
Однако после проведения CAST и других исследований стало ясно, что амиодарон является не только самым эффективным, но и самым безопасным (после β-блокаторов) ААП. В ходе многочисленных крупных контролируемых исследований эффективности и безопасности применения амиодарона не только не выявлено увеличения смертности, а, наоборот, наблюдалось снижение общей смертности и частоты аритмической и внезапной смерти. Частота возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне приема амиодарона гораздо ниже, чем на фоне других ААП, удлиняющих интервал QT, и составляет менее 1%. В результате из препаратов резерва амиодарон перешел в препараты первого выбора при лечении аритмий.
Основным недостатком препарата является высокая частота экстракардиальных побочных эффектов при длительном приеме (J. A. Johus и др., 1984; J. F. Best и др., 1986; W. M. Smith и др., 1986). К основным побочным эффектам амиодарона относятся: фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, нарушение функции щитовидной железы (как гипотиреоз, так и гипертиреоз), повышение активности трансаминаз, периферические нейропатии, мышечная слабость, тремор, атаксия, нарушения зрения. Большинство этих побочных эффектов обратимы и исчезают после отмены или при уменьшении дозы амиодарона. Гипотиреоз можно контролировать с помощью приема левотироксина. Наиболее опасным побочным эффектом амиодарона является поражение легких («амиодароновое поражение легких»). По данным разных авторов, его частота составляет от 1 до 17%, а смертность в случае развития фиброза легких — от 10 до 20% (J. J. Heger и др., 1981; B. Clarke и др., 1985, 1986). Однако в большинстве случаев поражение легких развивается только при длительном приеме сравнительно больших поддерживающих доз амиодарона — более 400 мг/сут (до 600 или даже 1200 мг/сут). Такие дозы в настоящее время практически не применяют. Поддерживающая доза препарата в России обычно составляет 200 мг/сут или даже меньше (по 200 мг 5 дней в неделю). В настоящее время частота «амиодаронового поражения легких» составляет не более 1% в год (S. J. Connolly, 1999; M. D. Siddoway, 2003).
Амиодарон обладает уникальными фармакокинетическими свойствами. Для наступления антиаритмического эффекта от приема препарата необходим период «насыщения» — «кордаронизация».
В России наиболее распространенной схемой назначения амиодарона является прием по 600 мг/сут (по 3 таблетки в день) в течение 1 нед, далее — по 400 мг/сут (по 2 таблетки в день) еще 1 нед, поддерживающая доза — длительно по 200 мг в день (по 1 таблетке в день) или менее. Антиаритмический эффект наступает более быстро при назначении высоких нагрузочных доз амиодарона во время «насыщения», например по 1200 мг/сут и более в течение 1 нед, далее — постепенное снижение дозы до 200 мг в день (титрование по эффекту до минимальных эффективных доз). Есть сообщения об эффективном применении очень высоких доз амиодарона — по 800– 2000 мг 3 раза в день (т. е. до 6000 мг/сут — до 30 таблеток в день!) у больных с тяжелыми, рефрактерными к другим способам лечения опасными для жизни желудочковыми аритмиями с повторными эпизодами фибрилляции желудочков (N. D. Mostow и др., 1984; S. J. L. Evans и др., 1992). Однократный прием амиодарона в дозе 30 мг/кг веса официально рекомендован как один из способов восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии.
После достижения антиаритмического эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. Эффективными поддерживающими дозами амиодарона могут быть 100 мг/сут и даже 50 мг/сут (M. Dayer, S. Hardman, 2002).
Действие и эффективность внутривенного применения амиодарона менее изучены по сравнению с пероральным приемом. При болюсном внутривенном введении препарат обычно вводят 5 мг/кг веса в течение 5 мин. Одна из наиболее популярных схем внутривенного введения амиодарона: болюс 150 мг за 10 мин, затем инфузия со скоростью 1 мг/мин в течение 6 ч (360 мг за 6 ч), далее инфузия со скоростью 0,5 мг/мин.
Опубликованные данные свидетельствуют о том, что при желудочковых тахиаритмиях внутривенное введение амиодарона более эффективно, чем применение лидокаина, бретилия тозилата и новокаинамида. Применение амиодарона эффективно при всех вариантах наджелудочковых и желудочковых аритмий. Даже при аритмиях, рефрактерных ко всем остальным ААП, эффективность препарата достигает 60–80%, как при внутривенном введении, так и при приеме внутрь.
При применении соталола (соталекса) средние суточные дозы составляют 240–320 мг. Начинают с назначения 80 мг 2 раза в день. На фоне приема соталола имеется повышенный риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому прием этого препарата желательно начинать в стационаре. При его назначении необходимо тщательно контролировать величину интервала QT, особенно в первые 3 дня. Корригированный интервал QT не должен превышать 0,5 с.
К новым ААП III класса относятся так называемые «чистые» ААП III класса — дофетилид, ибутилид и отечественный препарат нибентан. Эти лекарственные средства применяются преимущественно для лечения мерцательной аритмии. Они удлиняют интервал QT и их применение сопровождается повышенным риском возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Дофетилид назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в день. Частота возникновения тахикардии типа «пируэт» составляет около 3%, в основном в первые 3 дня приема препарата. Дофетилид отменяют при удлинении корригированного интервала QT более 0,5 с. Ибутилид назначают внутривенно для восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии. Ибутилид вводят внутривенно струйно 1 мг в течение 10 мин. При отсутствии эффекта препарат вводят повторно. Эффективность ибутилида в купировании мерцания и трепетания предсердий составляет около 45%. Частота возникновения тахикардии типа «пируэт» достигает 8,3%.
Нибентан, ампулы по 20 мг (2 мл 1% раствора), отечественный препарат, наиболее эффективный при мерцательной аритмии. По опубликованным данным, нибентан намного превосходит все имеющиеся зарубежные аналоги. Его эффективность в восстановлении синусового ритма даже при постоянной форме мерцательной аритмии достигает 100%. Препарат вводится внутривенно в дозе 0,125 мг/кг (т. е. примерно 1 мл — 10 мг) в течение 3 мин (в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида). В последние годы получены данные, что введение в 2 раза меньшей дозы (0,0625 мг/кг — примерно 0,5 мл — 5 мг), как правило, не менее эффективно. При отсутствии эффекта через 15 мин нибентан вводят повторно в той же дозе. Побочные эффекты (появление кислого или «металлического» вкуса во рту, ощущение «жара» или «холода», двоение в глазах, легкое головокружение, першение в горле) и аритмогенное действие нибентана (желудочковые экстрасистолы и желудочковая тахикардия типа «пируэт») наблюдаются сравнительно редко — примерно в 1% случаев.
Основным показанием для назначения верапамила и дилтиазема является купирование пароксизмальных реципрокных атриовентрикулярных узловых тахикардий. Эффективность верапамила и дилтиазема в купировании пароксизмальных наджелудочковых тахикардий составляет 80–100%. Вторым показанием для применения верапамила и дилтиазема служит урежение ЧСС при тахисистолической форме мерцательной аритмии. Следует отметить, что внутривенное введение верапамила противопоказано при мерцательной аритмии у больных с синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта, так как у некоторых больных после введения верапамила наблюдается резкое увеличение частоты сокращений желудочков до 300 в минуту и более. Существует вариант желудочковой тахикардии, при котором верапамил выступает в качестве препарата выбора и нередко единственного эффективного лекарственного средства. Это так называемая верапамилчувствительная желудочковая тахикардия — идиопатическая желудочковая тахикардия, при которой комплексы QRS имеют форму блокады правой ножки пучка Гиса с отклонением электрической оси влево.
Принципы выбора ААП. Как и при лечении других заболеваний, выбор ААП осуществляется прежде всего на основании данных об эффективности, безопасности, побочных эффектах и противопоказаний к его назначению. При наличии показаний для лечения того или иного варианта нарушения ритма выбирают препарат, наиболее приемлемый для данного больного. В дальнейшем при необходимости последовательно оценивают все имеющиеся ААП до тех пор, пока не будет обнаружено первое эффективное средство, или выбирают самый подходящий препарат из нескольких действенных. В случае отсутствия эффекта от монотерапии подбирают комбинацию ААП или применяют немедикаментозные способы лечения аритмий.
У больных с аритмиями, но без признаков органического заболевания сердца считается допустимым назначение любых ААП.
У пациентов с органическим заболеванием сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия желудочков и/или дилатация сердца) препаратами первого выбора являются β-блокаторы и амиодарон. С учетом безопасности ААП оценку эффективности целесообразно начинать с β-блокаторов или амиодарона. При неэффективности монотерапии оценивают эффект сочетания амиодарона и β-блокаторов. Если нет брадикардии или удлинения интервала РR, можно сочетать с амиодароном любой β-блокатор. У больных с брадикардией к амиодарону добавляют пиндолол (вискен). Показано, что совместный прием амиодарона и β-блокаторов в значительно большей степени снижает смертность среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем каждый из препаратов в отдельности. Только при отсутствии эффекта от β-блокаторов и/или амиодарона применяют ААП I класса. При этом препараты I класса, как правило, назначают на фоне терапии β-блокатором или амиодароном.
Примерная последовательность подбора эффективной медикаментозной терапии у больных с рецидивирующими аритмиями:
П. Х. Джанашия, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Шевченко, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Шлык, доктор медицинских наук, профессор
Е. О. Хамицаева, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва
Роль амиодарона в лечении аритмий
Амиодарон, несомненно, является самым эффективным из существующих антиаритмических препаратов (ААП). Его даже называют «аритмолитическим препаратом». Хотя амиодарон был синтезирован в 1960 г., а сообщения о его антиаритмической активности впервые появили
Амиодарон, несомненно, является самым эффективным из существующих антиаритмических препаратов (ААП). Его даже называют «аритмолитическим препаратом». Хотя амиодарон был синтезирован в 1960 г., а сообщения о его антиаритмической активности впервые появились в 1969 г., до настоящего времени ни один из новых ААП не может сравниться с ним по эффективности. На долю амиодарона приходится около 25 % от общего числа назначений всех ААП.
Амиодарон обладает свойствами всех четырех классов ААП и, кроме того, оказывает умеренное a-блокирующее и антиоксидантное действие. Однако основным антиаритмическим свойством амиодарона является удлинение потенциала действия и эффективного рефрактерного периода всех отделов сердца.
Вместе с тем отношение кардиологов к амиодарону с самого начала его использования для лечения аритмий было очень противоречивым. Из-за большого списка экстракардиальных побочных эффектов амиодарон, несмотря на то что его высокая антиаритмическая эффективность уже была известна, достаточно долго считали препаратом резерва: рекомендовали применять только при опасных для жизни аритмиях и лишь при отсутствии эффекта от всех остальных ААП. Препарат завоевал «репутацию» «последнего средства», применяющегося «только для лечения опасных для жизни аритмий», «препарат резерва» (L. N. Horowitz, J. Morganroth, 1978; J. W. Mason, 1987; J. C. Somberg, 1987).
После ряда исследований, в том числе CAST, было выявлено, что на фоне приема ААП I класса смертность у больных с органическим поражением сердца может вырасти более чем в 3 раза; оказалось, что амиодарон является не только самым эффективным, но и самым безопасным (после β-блокаторов) ААП. Многочисленные крупные контролируемые исследования эффективности и безопасности применения амиодарона не только не выявили увеличения общей смертности — напротив, было установлено снижение данного показателя и частоты аритмической и внезапной смерти. Частота возникновения аритмогенных эффектов, в частности желудочковой тахикардии типа «пируэт», на фоне приема амиодарона составляет менее 1 %, что гораздо ниже, чем при приеме других ААП, удлиняющих интервал QT. Для сравнения: аритмогенный эффект соталола гидрохлорида у больных с желудочковыми аритмиями составляет 4–5 %, а аритмогенный эффект зарубежных препаратов Iс класса достигает 20 % и более. Таким образом, амиодарон стал препаратом первого выбора при лечении аритмий. Амиодарон является единственным ААП, назначение которого, по мнению известных кардиологов, считается наиболее безопасным при амбулаторном лечении даже у больных с органическим поражением сердца. Аритмогенный эффект амиодарона наблюдается редко, и это не позволяет выявить достоверную связь между возникновением аритмогенных эффектов и наличием органического поражения сердца (E. M. Prystovsky, 1994, 2003; L. A. Siddoway, 2003).
Следует подчеркнуть, что амиодарон является единственным препаратом, применение которого безопасно при сердечной недостаточности. При любых требующих лечения аритмиях у больных с сердечной недостаточностью в первую очередь показано назначение амиодарона. Более того, при острой сердечной недостаточности или декомпенсации хронической сердечной недостаточности с высокой частотой сердечных сокращений (ЧСС) (синусовая тахикардия или тахисистолия при мерцательной аритмии), когда применение β-блокаторов противопоказано, а назначение дигоксина малоэффективно и приводит к опасным последствиям, урежения ЧСС, улучшения гемодинамики и состояния больного можно добиться с помощью амиодарона.
Побочные эффекты амиодарона
Как уже было отмечено, основным недостатком амиодарона является вероятность развития множества экстракардиальных побочных эффектов, которые при длительном приеме препарата наблюдаются у 10–52 % больных. Однако необходимость в отмене амиодарона возникает у 5–25 % больных (J. A. Johus et al., 1984; J. F. Best et al., 1986; W. M. Smith et al., 1986). К основным побочным эффектам амиодарона относятся: фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, нарушение функции щитовидной железы (как гипотиреоз, так и гипертиреоз), повышение активности трансаминаз, периферические нейропатии, мышечная слабость, тремор, атаксия, нарушения зрения. Практически все эти побочные эффекты обратимы и исчезают после отмены или при уменьшении дозы амиодарона.
Нарушения функции щитовидной железы наблюдаются в 10 % случаев. При этом намного чаще наблюдается субклинический гипотиреоз. Гипотиреоз можно контролировать с помощью приема левотироксина. При гипертиреозе требуется отмена амиодарона (за исключением опасных для жизни аритмий) и лечение гипертиреоза (I. Klein, F. Ojamaa, 2001).
Наиболее опасным побочным эффектом амиодарона является поражение легких — возникновение интерстициального пневмонита или, реже, легочного фиброза. По данным разных авторов, частота поражения легких составляет от 1 до 17 % (J. J. Heger et al., 1981; B. Clarke et al., 1985, 1986). Однако эти данные были получены в 1970-е годы, когда амиодарон назначали длительно и в больших дозах. У большинства больных поражение легких развивается только при длительном приеме сравнительно больших поддерживающих доз амиодарона — более 400 мг/сут (до 600 или даже 1200 мг/сут). В России такие дозы применяют крайне редко, обычно поддерживающая суточная доза составляет 200 мг (5 дней в неделю) или даже меньше. В настоящее время частота «амиодаронового поражения легких» составляет не более 1 % в год. В одном из исследований частота поражения легких на фоне приема амиодарона и при приеме плацебо не различалась (S. J. Connolly, 1999; M. D. Siddoway, 2003). Клинические проявления «амиодаронового поражения легких» напоминают острое инфекционное заболевание легких: самая распространенная жалоба — одышка, одновременно наблюдаются небольшое повышение температуры, кашель, слабость. Рентгенологически отмечается диффузная интерстициальная инфильтрация легочной ткани, могут наблюдаться локализованные изменения, в том числе так называемые «воздухосодержащие затемнения» (J. J. Kennedy et al., 1987). Лечение «амиодаронового поражения легких» заключается в отмене амиодарона и назначении кортикостероидов.
Основные схемы терапии амиодароном
Cледует отдельно остановиться на некоторых особенностях применения амиодарона. Для наступления антиаритмического эффекта амиодарона необходим период «насыщения».
Прием амиодарона внутрь. В России наиболее распространенной схемой назначения амиодарона является прием по 600 мг/сут (по 3 таблетки в день) в течение 1 нед, далее по 400 мг/сут (по 2 таблетки в день) еще 1 нед, поддерживающая доза — длительно по 200 мг в день (по 1 таблетке в день) или менее. Более быстрого эффекта можно добиться при назначении препарата в дозе по 1200 мг/сут в течение 1 нед (по 6 таблеток в день), далее — постепенное снижение дозы до 200 мг в день и менее. Одна из схем, рекомендуемых в международном руководстве по кардиологии Heart Disease (2001 г.): прием амиодарона в течение 1–3 нед по 800–1600 мг/сут (т. е. по 4–8 таблеток в день), далее прием по 800 мг (4 таблетки) в течение 2–4 нед, после этого — по 600 мг/сут (3 таблетки) в течение 1–3 мес и затем переход на поддерживающие дозы — 300 мг/сут и менее (титрование в зависимости от чувствительности пациента до минимальных эффективных доз).
Есть сообщения об эффективном применении высоких нагрузочных доз амиодарона — по 800–2000 мг 3 раза в день (т. е. до 6000 мг/сут — до 30 таблеток в день) у больных с тяжелыми, рефрактерными к другим способам лечения, опасными для жизни желудочковыми аритмиями с повторными эпизодами фибрилляции желудочков (N. D. Mostow et al., 1984; S. J. L. Evans et al., 1992). Однократный прием амиодарона в дозе 30 мг/кг веса официально рекомендован в качестве одного из способов восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии.
Таким образом, использование больших нагрузочных доз амиодарона является сравнительно безопасным и эффективным. Чтобы добиться антиаритмического эффекта не обязательно добиваться достижения устойчивой концентрации препарата в организме. Кратковременное назначение больших доз, возможно, даже более безопасно, чем длительный прием препарата в меньших суточных дозах, и позволяет быстро оценить антиаритмическую эффективность средства (L. E. Rosenfeld, 1987). Можно рекомендовать в период «насыщения» прием амиодарона в дозе 1200 мг/сут в течение первой недели. После достижения антиаритмического эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. Показано, что эффективными поддерживающими дозами амиодарона могут быть 100 мг/сут и даже 50 мг/сут (A. Gosselink, 1992; M. Dayer, S. Hardman, 2002).
Внутривенное введение амиодарона. Эффективность внутривенного применения амиодарона менее изучена. При болюсном внутривенном введении амиодарон обычно назначают из расчета 5 мг/кг веса в течение 5 мин. В последние годы рекомендуют более медленное внутривенное введение амиодарона. При быстром введении может происходить уменьшение эффективности препарата вследствие вазодилатации, снижения артериального давления и активации симпатической нервной системы. Одна из наиболее популярных схем внутривенного введения амиодарона: болюс 150 мг за 10 мин, затем инфузия со скоростью 1 мг/мин в течение 6 ч (360 мг за 6 ч), далее — инфузия со скоростью 0,5 мг/мин. Однако есть данные о безопасном и эффективном внутривенном введении амиодарона в дозе 5 мг/кг веса в течение 1 мин или даже 30 с (R. Hofmann, G. Wimmer, F. Leisch, 2000; D. E. Hilleman et al., 2002). Антиаритмическое действие амиодарона начинает проявляться в течение 20–30 мин. Побочные явления при внутривенном введении встречаются редко и, как правило, не имеют симптомов. У 5 % больных отмечается брадикардия, у 16 % — снижение АД (L. E. Siddoway, 2003).
Интересно, что внутривенное введение амиодарона по влиянию на электрофизиологические показатели резко отличается от приема нагрузочной дозы препарата внутрь. При проведении электрофизиологического исследования после внутривенного введения отмечаются только замедление проведения по АV-узлу (увеличение интервала АН) и увеличение рефрактерного периода АV-узла. Таким образом, при внутривенном введении амиодарона возникает только антиадренергическое действие (нет эффекта III класса), в то время как после приема нагрузочной дозы амиодарона внутрь, кроме замедления проведения по АV-узлу, наблюдается увеличение продолжительности интервала QT и эффективных рефрактерных периодов во всех отделах сердца (предсердия, АV-узел, система Гиса–Пуркинье, желудочки и дополнительные пути проведения). На основе этих данных эффективность внутривенного введения амиодарона при предсердных и желудочковых аритмиях трудно объяснить (H. J. J. Wellens et al., 1984; R. N. Fogoros, 1997).
Внутривенно амиодарон вводят в центральные вены через катетер, так как при длительном введении в периферические вены возможно возникновение флебитов. При введении препарата в периферические вены надо сразу же после инъекции быстро ввести 20 мл физиологического раствора.
Опубликованные данные свидетельствуют о том, что при желудочковых тахиаритмиях внутривенное введение амиодарона более эффективно, чем применение лидокаина, бретилия тозилата и прокаинамида.
Принципы подбора эффективной антиаритмической терапии
При отсутствии противопоказаний амиодарон является препаратом выбора практически при всех аритмиях, требующих проведения антиаритмической терапии. Применение амиодарона целесообразно при всех вариантах наджелудочковых и желудочковых аритмий. Эффективность ААП при лечении основных клинических форм нарушений ритма примерно одинакова: при лечении экстрасистолии у большинства из них она составляет 50–75 %, при терапии с целью предупреждения рецидивирования наджелудочковых тахиаритмий — от 25 до 60 %, при тяжелых желудочковых тахикардиях — от 10 до 40 %. При этом один препарат более эффективен у одних больных, а другой — у других. Исключением является амиодарон — его эффективность нередко достигает 70–80 % даже при аритмиях, рефрактерных к другим ААП в этой группе больных.
У больных с аритмиями, но без признаков органического заболевания сердца считается допустимым назначение любых ААП. У больных с органическим заболеванием сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия желудочков и/или дилатация сердца) препаратами первого выбора являются амиодарон и β-блокаторы. Многочисленные исследования установили, что применение ААП I класса у больных с органическим поражением сердца сопровождается значительным увеличением смертности. Таким образом, амиодарон и β-блокаторы являются не просто препаратами выбора у больных с органическим поражением сердца, а практически единственными средствами для лечения аритмий.
С учетом безопасности ААП оценку их эффективности целесообразно начинать с β-блокаторов или амиодарона. При неэффективности монотерапии оценивают действенность сочетания амиодарона и β-блокаторов. Если нет брадикардии или удлинения интервала РR, можно сочетать с амиодароном любой β-блокатор.
У больных с брадикардией к амиодарону добавляют пиндолол (вискен). Показано, что совместный прием амиодарона и β-блокаторов в значительно большей степени снижает смертность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем каждый из препаратов в отдельности. Некоторые специалисты даже рекомендуют имплантацию двухкамерного стимулятора (в режиме DDD) для безопасной терапии амиодароном в сочетании с β-блокаторами. Только при отсутствии эффекта от β-блокаторов и/или амиодарона применяют ААП I класса. При этом препараты I класса, как правило, назначают на фоне приема β-блокатора или амиодарона. Исследование CAST показало, что совместный прием β-блокаторов устраняет отрицательное влияние ААП I класса на выживаемость больных с аритмиями. Кроме препаратов I класса, возможно назначение соталола гидрохлорида (β-блокатора со свойствами препарата III класса).
Комбинации амиодарона и других ААП
При отсутствии эффекта от монотерапии назначают комбинации амиодарона не только с β-блокаторами, но и с другими ААП. Теоретически, естественно, наиболее рациональным считается сочетание препаратов с различными механизмами антиаритмического действия. Например, амиодарон целесообразно сочетать с препаратами Ic класса: пропафеноном, лаппаконитина гидробромидом, этацизином. Препараты Iс класса не удлиняют интервал QT. Одновременное назначение препаратов, обладающих одинаковым влиянием на электрофизиологические свойства миокарда, представляется опасным. Например, амиодарон и соталола гидрохлорид удлиняют интервал QT, поэтому считается, что при одновременном приеме этих препаратов риск увеличения интервала QT и возникновения связанной с этим желудочковой тахикардии типа «пируэт» возрастает. Однако при комбинированной терапии ААП их назначают в уменьшенных дозах. Поэтому можно ожидать как отсутствия влияния комбинированной терапии на частоту аритмогенного действия, так и снижения частоты нежелательных эффектов. В этом плане представляют интерес результаты одного исследования, в ходе которого ибутилид (препарат, удлиняющий интервал QT, на фоне введения которого частота возникновения тахикардия типа «пируэт» достигает 8 %) вводили больным с рецидивом мерцательной аритмии, постоянно принимавшим амиодарон. Восстановления синусового ритма удалось достичь у 54 % с трепетанием предсердий и у 39 % с мерцанием предсердий. При этом у 70 больных был отмечен только один случай тахикардии типа «пируэт» (1,4 %). Следует отметить, что в этом исследовании введение ибутилида не прекращали при удлинении интервала QT или возникновении брадикардии (K. Glatter et al., 2001). Таким образом, амиодарон, возможно, даже уменьшает риск возникновения тахикардии типа «пируэт», при сочетании с препаратами III класса. В таком случае получают объяснение сообщения о случаях купирования амиодароном тахикардии типа «пируэт», в том числе у больных с врожденными вариантами удлинения интервала QT. Кроме того, удлинение интервала QT на 15 % и более является одним из предикторов эффективности амиодарона при его длительном приеме.
Примерную последовательность подбора ААТ при рецидивирующих аритмиях у больных с органическим поражением сердца можно представить в следующем виде:
Применение амиодарона при отдельных клинических формах аритмий
Поскольку амиодарон является наиболее эффективным препаратом практически при всех вариантах нарушений ритма сердца, и особенно в случае необходимости предупреждения рецидивирования аритмий, схема подбора противорецидивной ААТ применима для всех рецидивирующих аритмий, начиная от экстрасистолии и заканчивая опасными для жизни желудочковыми тахиаритмиями, вплоть до «электрического шторма».
Мерцательная аритмия. В настоящее время в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью и удобством приема все большую актуальность приобретает восстановление синусового ритма при мерцательной аритмии с помощью приема внутрь однократной дозы амиодарона. Рекомендуемая доза для однократного приема препарата составляется из расчета 30 мг/кг веса. Среднее время восстановления синусового ритма после приема такой дозы — около 6 ч.
G. E. Kochiadakis и соавторы (1999) сравнивали две схемы применения амиодарона для восстановления синусового ритма при мерцании предсердий: 1) в первый день — прием внутрь 2 г амиодарона (по 500 мг 4 раза в день), во второй день — 800 мг (по 200 мг 4 раза в день); 2) внутривенное капельное введение амиодарона: 300 мг за 1 ч, далее — 20 мг/кг в течение первых суток, вторые сутки — 50 мг/кг.
Восстановление синусового ритма было отмечено у 89 % больных на фоне приема амиодарона внутрь (первая схема), у 88 % — при внутривенной инфузии амиодарона (вторая схема) и у 60 % на фоне плацебо. При внутривенном введении отмечались несколько случаев снижения АД и возникновения тромбофлебитов. Прием амиодарона внутрь не вызвал каких-либо побочных явлений.
На кафедре терапии РГМУ изучалась эффективность применения однократного приема внутрь амиодарона (кордарона) в дозе 30 мг/кг веса при мерцании предсердий. Восстановление синусового ритма было достигнуто у 80 % больных. При этом существенных побочных эффектов не отмечалось (Джанашия и соавт., 1995, 1998; Хамицаева и соавт., 2002).
Амиодарон является наиболее эффективным препаратом для предупреждения рецидивирования мерцательной аритмии. В ходе прямого сравнения с соталола гидрохлоридом и пропафеноном оказалось, что эффективность амиодарона в 1,5–2 раза выше, чем соталола гидрохлорида и пропафенона (исследования CTAF и AFFIRM).
Есть сообщения об очень высокой эффективности амиодарона даже при назначении его больным с выраженной сердечной недостаточностью (III, IV классы по NYHA): из 14 больных синусовый ритм сохранялся в течение 3 лет у 13 пациентов (93 %), а из 25 больных — у 21 (84 %) в течение 1 года (A. T. Gosselink et al., 1992; H. R. Middlekauff et al., 1993).
Желудочковая тахикардия. Для купирования желудочковой тахикардии рекомендуется использовать: амиодарон — 300–450 мг внутривенно, лидокаин — 100 мг внутривенно, cоталола гидрохлорид — 100 мг внутривенно, прокаинамид — 1 г внутривенно. После восстановления синусового ритма при необходимости проводят инфузию эффективного ААП.
Интервалы между введением каждого препарата зависят от клинической ситуации. При выраженных нарушениях гемодинамики на любом этапе проводят электрическую кардиоверсию. Правда, авторы международных рекомендаций по сердечно-легочной реанимации и неотложной кардиологии (2000 г.) не рекомендуют вводить более одного препарата, а при отсутствии эффекта от первого препарата считают целесообразным сразу применять электрическую кардиоверсию.
Клиническая эффективность амиодарона в предотвращении рецидивирования желудочковых тахиаритмий составляет от 39 до 78 % (в среднем — 51 %) (H. L. Greene и соавт., 1989; Голицын и соавт., 2001).
Для характеристики особенно тяжелого течения желудочковых тахиаритмий иногда используют некоторые «жаргонные» определения, например «электрический шторм» — рецидивирующая нестабильная полиморфная желудочковая тахикардия и/или фибрилляция желудочков. Количественные определения, по данным разных авторов, включают от «более 2 раз в течение 24 ч» до «19 эпизодов в течение 24 ч или более 3 эпизодов в течение 1 ч» (K. Nademanee et al., 2000). Больным с «электрическим штормом» проводятся повторные дефибрилляции. Одним из наиболее эффективных способов преодоления этого тяжелого осложнения является назначение β-блокаторов в сочетании с внутривенным введением и приемом внутрь больших доз амиодарона (до 2 г и более в сутки). Есть сообщения об успешном использовании очень больших доз амиодарона. При тяжелых рефрактерных к медикаментозной терапии (неэффективность лидокаина, бретилия тозилата, прокаинамида и других ААП) угрожающих жизни рецидивирующих желудочковых тахиаритмиях («электрический шторм») с успехом назначался амиодарон внутрь до 4–6 г в сутки (50 мг/кг) в течение 3 дней (т. е. по 20–30 таблеток), далее по 2–3 г в сутки (30 мг/кг) в течение 2 дней (по 10–15 таблеток) с последующим снижением дозы (S. J. L. Evans et al., 1992). Если у больных с «электрическим штормом» отмечается эффект от внутривенного введения амиодарона, который сохраняется при переходе на прием амиодарона внутрь, выживаемость таких больных составляет 80% в течение первого года (R. J. Fogel, 2000). При сравнении эффективности амиодарона и лидокаина у больных с рефрактерной к электрической кардиоверсии и дефибрилляции желудочковой тахикардии амиодарон оказался существенно более эффективным в плане увеличения выживаемости таких пациентов (P. Dorian et al., 2002).
Вторым термином, употребляющимся для обозначения тяжелого течения тахикардии, является термин incessant («непрерывная», «упорная», «трудноизлечимая», «непрекращающаяся») — непрерывно-рецидивирующая мономорфная желудочковая тахикардия тяжелого течения. При этом варианте течения желудочковой тахикардии применяют комбинации ААП, например амиодарон в сочетании с лидокаином, мексилетином или антиаритмиками класса Iа и Iс. Есть сообщения об эффективности блокады левого звездчатого ганглия. Имеются также данные о высокой эффективности применения внутриаортальной баллонной контрпульсации. При проведении этой процедуры полное прекращение рецидивирования тахикардии достигается у 50 % пациентов, а заметное улучшение контроля тахикардии — у 86 % (E. C. Hanson et al., 1980; H. Bolooki, 1998; J. J. Germano et al., 2002).
Повышенный риск внезапной смерти. В течение продолжительного периода времени основным способом терапии больных с повышенным риском внезапной смерти являлось применение ААП. Наиболее эффективным способом подбора антиаритмической терапии считалась оценка ее эффективности с помощью внутрисердечного электрофизиологического исследования и/или повторного суточного мониторирования ЭКГ до и после назначения ААП.
Установлено, что для предотвращения внезапной смерти наиболее целесообразно назначать β-блокаторы и амиодарон.
В исследовании CAMIAT применение амиодарона у постинфарктных больных сопровождалось достоверным снижением аритмической смертности на 48,5 % и сердечно-сосудистой смертности — на 27,4 %. В ходе исследования EMIAT отмечалось достоверное снижение аритмической смертности на 35 %. При проведении метаанализа 13 исследований эффективности амиодарона у постинфарктных больных и больных с сердечной недостаточностью (АТМА) было выявлено достоверное снижение аритмической смертности на 29 % и общей смертности на 13 %.
Еще более эффективно одновременное назначение β-блокатора и амиодарона. На фоне приема β-блокатора и амиодарона у больных, перенесших инфаркт миокарда, отмечалось дополнительное снижение аритмической смертности в 2,2 раза, сердечной смертности — в 1,8 раза и общей смертности — в 1,4 раза (исследования EMIAT и CAMIAT). В некоторых группах больных эффективность амиодарона в снижении общей смертности не уступает имплантируемым кардиовертерам-дефибрилляторам (ИКД).
Разряды ИКД очень болезненны (боль, испытываемую больным во время разряда ИКД, принято сравнивать с «ударом копытом лошади в грудную клетку»). Назначение амиодарона больным с ИКД значительно снижает частоту разрядов дефибриллятора — за счет снижения частоты аритмий. В недавнем исследовании OPTIC сравнивались эффективность использования β-блокаторов, сочетания амиодарона и β-блокаторов, соталола гидрохлорида с целью снижения частоты разрядов ИКД. Назначение сочетания амиодарона и β-блокаторов было в 3 раза более эффективным, чем применение β-блокаторов в виде монотерапии, и более чем в 2 раза по сравнению с приемом соталола гидрохлорида (S. J. Connolly et al., 2006).
Таким образом, несмотря на ряд недостатков препарата, амиодарон по-прежнему представляет собой ААП первого выбора.
Следует отметить, что применение дженерических форм амиодарона чревато отсутствием эффективности лечения и развитием осложнений (J. A. Reiffel и P. R. Kowey, 2000). Исследование С. Г. Канорского и А. Г. Старицкого выявило увеличение в 12 раз частоты рецидивов мерцания предсердий при замене оригинального препарата на дженерики.
В США и Канаде ежегодно примерно 20 000 госпитализаций можно было бы избежать, так как они являются следствием замены амиодарона на дженерические копии (P. T. Pollak, 2001).
П. Х. Джанашия, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Шевченко, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Рыжова
РГМУ, Москва