Азитромицин с чем нельзя совмещать

Клинико-фармакологические особенности азитромицина как основа эффективности коротких курсов антибактериальной терапии

Азитромицин остается сегодня одним из предпочтительных антибиотиков для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Он обладает высокой активностью в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей респираторных инфекций, включая внутрикл

Azithromycin currently remains one of preferable antibiotics in treatment of upper and lower air passage infections. It has high activity in respect of the most probable bacterial agents of respiratory infections, including intracellular pathogens and hemophilic bacillus.

История группы макролидных антибиотиков началась в 1952 году, когда из культуры Streptomyces erythreus был выделен эритромицин. Этот антибиотик с успехом применялся в течение многих последующих лет [1]. Химическую основу макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в структуре молекулы, макролидные антибиотики подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15-членные (азалиды) — азитромицин и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин, рокитамицин, мидекамицина ацетат). В настоящее время к классу макролидов относится большое количество препаратов (рис. 1).

Часть макролидов является природными, а часть — полусинтетическими.

По отчетам Европейского общества антимикробной химиотерапии (European society of antimicrobial chemotherapy, ESAC), макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам [4]. В Австрии проведен анализ многолетней динамики использования антибактериальных препаратов разных классов с 1998 по 2007 г., результаты которого свидетельствуют о неуклонном росте потребления современных макролидов. При этом особенно активно используется именно азитромицин. Так за рассмотренный период использование эритромицина сократилось на 75%. В то же время увеличение показателя потребления (количество упаковок препарата на 1000 человек) у азитромицина составило 24,7%. Для кларитромицина значение данного показателя снизилось на 9,9% [5]. В основе такого высокого уровня потребления азитромицина и его продолжающегося роста лежат фармакологические свойства молекулы, спектр действия, особенности фармакокинетики, наличие лекарственных форм для энтерального и парентерального введения.

Азитромицин был синтезирован в 1981 году путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо эритромицина между 9-м и 10-м атомами углерода. Он был отнесен к группе полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков — азалидов и остается пока в ней единственным. В 1988 г. по завершении многочисленных доклинических и клинических испытаний оригинальный азитромицин был выведен на мировой фармацевтический рынок. В этом же году он был зарегистрирован в СССР и странах Восточной Европы под торговым названием Сумамед®, которое в настоящее время очень хорошо известно врачам различных специальностей: педиатрам, терапевтам, пульмонологам, оториноларингологам, гинекологам, урологам и др. Механизм антибактериального действия азитромицина аналогичен таковому других макролидов. В его основе лежит ингибирование РНК-зависимого синтеза удлинения белковой молекулы, чувствительной к действию антибиотика бактерии [6]. Антибиотик обратимо связывается с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы микроорганизма, блокируя процессы транспептидации и/или транслокации, в результате преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка и прекращается сборка белковой молекулы. Азитромицин характеризуется наличием значимого постантибиотического и суб-МПК эффектов в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae и Legionella pneumophila [6]. Под постантибиотическим эффектом понимают персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом, а суб-МПК эффект заключается в подавлении роста микроорганизмов при воздействии антибиотика в концентрации, ниже минимальной подавляющей концентрации (МПК).

Азитромицин активен в отношении большинства потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей. Важно, что в отличие от других макролидов он активен против H. influenzae, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. Также препарат имеет наивысшую среди макролидов активность в отношении Mycoplasma pneumoniae (табл.).

Уникальным среди антибиотиков азитромицин сделали фармакокинетические параметры, особенно наличие тканевой (тканевонаправленной) фармакокинетики. Препарат частично метаболизируется в печени путем деметилирования (известно 10 его метаболитов, не обладающих фармакологической активностью), а 50% с желчью экскретируется в кишечник в неизменeнном виде и выделяется с каловыми массами. Небольшая часть дозы (6–11%) выделяется с мочой. В отличие от 14-членных макролидов, а также препаратов — фторхинолонов, азитромицин не оказывает значимого ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р-450. Это предопределяет низкую вероятность лекарственных взаимодействий [8]. Так, в отличие от эритромицина и кларитромицина азитромицин не взаимодействует с теофиллином, карбамазепином, варфарином, рифабутином и другими лекарствами, метаболизм которых осуществляется на ферментах-цитохромах Р450. В то же время при одновременном приеме антацидов всасывание азитромицина может нарушаться, что, впрочем, характерно для очень большого числа различных лекарственных средств.

М. В. Пчелинцев, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник

Инструкция по применению Азитромицин

Состав и форма выпуска

капсулы твердые желатиновые № 0, корпус и крышечка: краситель хинолиновый желтый, краситель солнечный закат желтый, титана диоксид, желатин, вода очищенная, натрия лаурилсульфат, пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен), метилпарагидроксибензоат (метилпарабен);

чернила черные: (шеллак, этанол безводный, изопропанол, изобутанол, пропиленгликоль, аммония сульфат концентрированный раствор, краситель железа оксид черный, натрия гидроксид, вода очищенная).

По 6 капсул в алюм/ПВХ блистер, по 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Описание лекарственной формы

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Хорошо проникает в дыхательные пути, мочеполовые органы и ткани, в т.ч. предстательную железу, в кожу и мягкие ткани.

Проникает через мембраны клеток и создает высокие концентрации в них, накапливается в лизосомах (что особенно важно для эрадикации внутриклеточно расположенных возбудителей). Транспортируется также фагоцитами: полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами.

В печени деметилируется, образуются неактивные метаболиты. В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, ингибитором которых он является.

У пожилых мужчин (65-85 лет) фармакокинетические параметры не меняются, у женщин увеличивается максимальная концентрация (на 30-50%).

Фармакодинамика

Антибактериальное средство широкого спектра действия, азалид, действует бактериостатически. Связываясь с 50S субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект.

Азитромицин действует на вне- и внутриклеточных возбудителей.

Чувствительны: аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные), Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae.

Анаэробные микроорганизмы: Prevotella spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp.

Показания к применению Азитромицина

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (фарингит, тонзиллит, синусит, средний отит);

инфекции нижних дыхательных путей (пневмония (в г.ч. вызванная атипичными возбудителями), бронхит);

инфекции кожи и мягких тканей (угри обыкновенные (средняя ст. тяжести), рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);

инфекции мочеполовых путей, вызванных Chlamydia trachomatis (уретрит, цервицит);

Противопоказания к применению Азитромицина

Гиперчувствительность (в т.ч. эритромицину; кетолидам и другим макролидам, к азитромицину, другим компонентам препарата), тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 40 мл/мин), одновременный прием эрготамина и дигидроэрготамина, период лактации, детский возраст (до 12 лет с массой тела менее 45 кг, для данной лекарственной формы), непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав препарата входит лактоза).

Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (КК более 40 мл/мин), у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов): с врожденным или приобретенными удлинением интервала QT, у пациентов, получающих терапию антиаритмическими препаратами классов IA (хинидин, прокаинамид), III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом. терфенадином. антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолинами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-электролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью; одновременное применение дигоксина, варфарина, циклоспорина, у больных миастенией и во время беременности.

Применение Азитромицина при беременности и детям

При беременности препарат применяется только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия Азитромицина

Со стороны кровеносной системы: тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме высоких доз в течение длительного времени), нарушение восприятия вкуса и запаха, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, аритмия типа «пируэт», понижение артериального давления, желудочковая тахикардия, увеличение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия, «приливы» крови к лиц.

Со стороны пищеварительной системы: гастрит, вздутие живота, панкреатит, тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли/спазмы, метеоризм, отрыжка, расстройство пищеварения, анорексия, запор, изменение цвета языка, псевдомембранный колит, холестатическая желтуха, фульминантный гепатит, нарушение функции печени, печеночная недостаточность, некроз печени (возможно со смертельным исходом), гастроэнтерит, дисфагия. сухость слизистой оболочки полости рта, язвы слизистой оболочки полости рта. повышение секреции слюнных желез.

Аллергические реакции: зуд, кожные высыпания, ангионевротический отек, крапивница, эозинофилия, анафилактическая реакция, включая отек Квинке (в редких случаях со смертельным исходом), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, реакция гиперчувствительности.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, боль в области почек, метроррагия, нарушение функции яичек, дизурия.

Со стороны дыхательной системы: пневмония, фарингит, респираторные заболевания, ринит, одышка, носовое кровотечение.

Со стороны кожных покровов: дерматит. сухость кожи, потливость.

Прочие: вагинит, кандидоз, фотосенсибилизация, недомогание, ощущение усталости, боль в груди, периферические отеки, отек лица, лихорадка.

Лабораторные показатели: снижение количества лимфоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы; в плазме крови: повышение количества базофилов, моноцитов, нейтрофилов, снижение или повышение концентрации бикарбонатов, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение содержания хлора, повышение концентрации глюкозы, увеличение количества тромбоцитов, повышение гематокрита, изменение содержания натрия, повышение концентрации билирубина, повышение концентрации мочевины, изменение содержания калия.

Лекарственное взаимодействие

Антацидные средства не влияют на биодоступность азитромицина. но уменьшают максимальную концентрацию в крови на 30 %, поэтому препарат следует принимать за один час до или через два часа после приема этих препаратов и еды.

Азитромицин не влияет на концентрацию карбамазепина, диданозина, рифабутина и метилпреднизолона в крови при совместном применении.

В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 часа до азитромицина.

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не меняло фармакокинетику флуконазола (800 мг однократно). Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола. однако при этом наблюдали снижение Сmах азитромицина (на 18%). что не имело клинического значения.

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не вызывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира (по 800 мг три раза в сутки в течение 5 дней).

Одновременное применение в течение 5 дней у здоровых добровольцев азитромицина с цетиризином (20 мг) не привело к фармакокинетическому взаимодействию и существенному изменению интервала QT.

При применении у здоровых добровольцев не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг/сут ежедневно в течение 3 дней) на AUC и Сmах силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Азитромицин не влияет на биодоступность ко-тримоксазола.

Значительных изменений фармакокинетических показателей при одновременном применении азитромицина с триазоламом или мидазоламом в терапевтических дозах не выявлено.

При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда наблюдалась нейтропения, несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и нейтропенией не установлена.

Азитромицин не влияет на фармакокинетику теофиллина, однако, при совместном приеме с другими макролидами концентрация теофиллина в плазме крови может повышаться.

При необходимости совместного применения с циклоспорином рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.

При совместном приеме дигоксина и азитромицина необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови, т.к. одновременное применение макролидных антибиотиков, в том числе азитромицина, е субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин. приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в плазме крови.

При необходимости совместного приема с варфарином рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени.

Было установлено, что одновременный прием терфенадина и антибиотиков класса макролидов вызывает аритмию и удлинение QT интервала. Исходя из этого, нельзя исключить вышеуказанных осложнений при совместном применении терфенадина и азитромицина.

Поскольку существует возможность ингибирования изофермента CYP3A4 азитромицином в парентеральной форме при совместном применении с циклоспорином, терфенадином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, пимозидом, хинидином, астемизолом и другими препаратами, метаболизм которых происходит с участием этого фермента, следует учитывать возможность такого взаимодействия при назначении азитромицина для приема внутрь.

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи (эрготамин, и дигидроэрготамин) не рекомендуется.

При одновременном применении с зидовудином азитромицин оказывает незначительное влияние на фармакокинетику, в том числе выведение почками, зидовудина или его глюкуронидного метаболита.

Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами цитохрома Р450. не выявлено, что азитромицин участвует в фармакокинетических взаимодействиях аналогичных эритромицину и другим макролидам, азитромицин не является индуктором и ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира (по 750 мг 3 раза в день) вызывает повышение равновесной концентрации азитромицина в плазме крови, клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось и коррекции дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не требуется.

Были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимающих азитромицин и статины.

Дозировка Азитромицина

Передозировка

Симптомы: сильная тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, гемодиализ не эффективен.

Меры предосторожности

Так же как при проведении любой антибиотикотерапии. при лечении азитромицином, возможно присоединение суперинфекции (в т.ч. грибковой).

Препарат следует принимать, по крайней мере, за один час до или через два часа после приема антацидных препаратов.

После отмены лечения реакции гиперчувствительности у некоторых пациентов могу т сохраняться, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

Азитромицин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести из-за возможности развития фульминантного гепатита и тяжелой печеночной недостаточности. При наличии симптомов нарушения функции, таких как быстро нарастающая астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печеночная энцефалопатия терапию препаратом Азивок следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (КК более 40 мл/мин) терапию препаратом Азивок следует проводить с осторожностью под контролем состояния функций ночек.

При длительном приеме азитромицина возможно развитие псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, как в виде легкой диареи, так и тяжелого колита. При развитии диареи на фоне приема азитромицина, а также через 2 месяца после окончания терапии следует исключить клостридиальный псевдомембранозный колит. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Препарат не следует применять более длительными курсами, чем указанно в инструкции, так как фармакокинетические свойства азитромицина позволяют рекомендовать короткий и простой режим дозирования. Применение препарата может спровоцировать развитие миастенического синдрома или вызвать обострение миастении.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Источник

Азитромицин с чем нельзя совмещать

Изучаемая когорта была сформирована из лиц, включенных в программу Tennessee Medicaid. Использование электронной базы данных Medicaid, которая имеет доступ к сертификатам о смерти, и национальная база данных о выписках из стационара, обеспечивало получение информации о включении в базу систему Medicaid и об обращениях за медицинской помощью, а также о дате и причинах смерти. Информацию о применяемых антибиотиках и других лекарственных средствах получали из документов программы медицинской помощи Medicaid, в который содержатся данные о лекарственной терапии.

Исследуемая когорта включала больных, которым азитромицин назначали в период между 1992 г. (когда азитромицин был введен в клиническую практику в США) и 2006 г., если их характеристики удовлетворяли критериям включения на момент назначения этого антибиотика.

В исследование включали лиц в возрасте от 30 до 74 лет, у которых не было угрожающих жизни заболеваний, не связанных с поражением сердечно-сосудистой системы, а также указаний анамнезе на наркоманию или пребывание в доме для престарелых в течение предшествующего года и госпитализацию в течение предшествующих 30 дней. В целях обеспечения правильности полученных для анализа данных, для включения в исследования требовалось, что продолжительность периода после включения в программу Medicaid составляла не менее 365 дней и участник регулярно пользовался медицинской помощью. В анализ были также включены данные о соответствующих контрольных периодах (сходных по продолжительности курсам приема антибиотиков), в течение которых участники не применяли антибиотики, оцениваемые в ходе исследования. Для каждого определенного назначения азитромицина было установлено 4 контрольных периода, которые были по частоте подобраны в зависимости от оценки по шкале, отражающей наличие систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, в которой использовали 153 ковариаты. В день начала контрольного периода участники контрольной группы должны были удовлетворять критериям включения и не могли принимать любой из исследуемых антибиотиков в течение 30 дней, предшествующих включению. Для учета вмешивающихся факторов, связанных с наличием определенных показаний к применению азитромицина, в анализ включали дополнительные контрольные группы больных, которые применяли один из трех других антибиотиков: амоксициллин (включая амоксициллин с клавуланатом калия), ципрофлоксацин и левофлоксацин.

Амоксициллин — основной антибиотик сравнения, применяют по показаниям, сходным с таковыми у азитромицина; при применении амоксициллина не отмечалось побочного действия на сердце [8]. У азитромицина имеется ряд общих с ципрофлоксацином и левофлоксацином показаний к применению. Считается, что ципрофлоксацин оказывает минимальное влияние на электрофизиологические показатели, несмотря на сообщения о случаях развития ДВЖТ на фоне терапии этим антибиотиком [1, 19]. Данные о связи между приемом левофлоксацина (проаритмическое действие которого считается более выраженным, чем у ципрофлоксацина [1, 19]) были включены в несколько сообщений о случаях развития ДВЖТ [18]. Одному больному могло быть назначено несколько оцениваемых антибиотиков; кроме того, у таких больных мог быть контрольный период, в течение которого они не применяли оцениваемые антибиотики. Однако для каждого участника не было перекреста такого периода, а неблагоприятный исход (смерть) учитывался только для одного определенного периода. Таким образом не нарушалось допущение о статистической независимости.

Основным оцениваемым показателем были смертность от осложнений ССЗ и общая смертность. В ходе выполнения анализа проверяли гипотезу о том, что смертность от осложнений ССЗ должна увеличиться, если азитромицин оказывает проаритмическое действие, особенно в когорте больных, которая было выбрана для уменьшения вероятности смертельного исхода от тяжелых заболеваний вне стационара. Общую смертность анализировали для того, чтобы устранить ошибки в классификации причин смерти, связанных с применением изучаемого антибиотика. Учитывая проверяемую гипотезу, анализировали также частоту ВС, причину которой устанавливали с помощью формализованного определения, основанного на многих источниках данных. Обоснованность такого определения устанавливали независимо, а прогностическая ценность оценки, выполненной с его помощью, достигала 88%.

Единицей анализа в данном исследовании был курс терапии антибиотиком, который определяли как фиксированный период, начинающийся с даты назначения препарата, в течение которого больным рекомендовали применять антибиотик. Такой период должен был соответствовать наибольшему риску развития побочного действия антибиотика на сердце, с учетом того что описания случаев смерти на фоне приема азитромицина позволяли предположить острый механизм развития неблагоприятного исхода [11—17]. Поскольку обычная продолжительность периода лечения различается при использовании разных антибиотиков, анализировали 2 периода: 5-дневный период, который обычно рекомендуется при лечении азитромицином, и 10-дневный период, наиболее часто применяемый для других оцениваемых антибиотиков; 10-дневный период, анализируемый для азитромицина, включал также интервал, в течение которого вероятность приема препарата была низкой (между 6-м и 10-м днем); такие дни учитывались раздельно в нескольких анализах. Несмотря на то что такие периоды обычно имели фиксированную продолжительность (5 или 10 дней), данные об участниках, которым антибиотик назначался впоследствии, а также об участниках, которые переставали удовлетворять критериям включения, были включены в анализ как незавершенные (цензурированные) наблюдения.

В ходе выполнения анализа оценивали кумулятивную частоту, или риск, развития смертельного исхода во время курса терапии антибиотиком. Стандартизованную частоту рассчитывали с помощью метода Каплана—Мейера. Для оценки ОР смерти между группами применения определенных изучаемых антибиотиков с помощью регрессионных моделей Кокса рассчитывали отношение риска с учетом характеристик участников.

Каждое сравнение в ходе выполнения исследования стандартизовали для расширенного круга ковариат (отражающих состояние участника в день назначения антибиотика), которые могли иметь возможную связь как с использованием определенного антибиотика, так и с риском смерти. Такую стандартизацию выполняли с помощью шкалы для оценки наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения [20] (условная вероятность назначения исследуемых антибиотиков, которая обусловлена коваритатами). Специфические шкалы для оценки наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, устанавливали для каждого из парных сравнений. В шкалах для сравнения между исследуемыми антибиотиками учитывались показания к применению антибиотиков.

В целях проверки возможной неправильной спецификации регрессионных моделей для расчета шкал для оценки наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, проверяли равномерность распределения ковариат в исследуемых группах. Для группы азитромицина и группы контроля, включавшей участников, которые не применяли антибиотики, такое распределение было нестандартизованным, поскольку за счет подбора групп с учетом предпочтительного назначения того или иного лечения должна была обеспечиваться равномерность распределения ковариат. Для амоксициллина распределение было стандартизовано с учетом оценки по соответствующей шкале с использованием модифицированного метода взвешивания за счет определения обратной вероятности применения определенного лечения, с помощью которого стандартизировали и распределение для азитромицина. Проверяли также наличие частичного совпадения распределения оценок по шкале для оценки наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения. Для суммарной оценки риска смерти от осложнений ССЗ рассчитывали риск развития осложнений ССЗ с помощью соответствующей шкалы [21]. Оценка по такой шкале позволяла установить риск смерти от осложнений ССЗ (без использования исследуемого антибиотика) как функцию показателей наличия сопутствующих заболеваний.

Устанавливали различия между кумулятивной частотой развития смертельного исхода в течение 5-невного периода приема азитромицина и частотой развития такого исхода в течение сходного по продолжительности приема амоксициллина. Дополнительный риск развития такого исхода на каждый курс применения азитромицина определяли как (HR_а-1) ´ I₀, где HR_а — отношение риска для применения азитромицина по сравнению с амоксициллином, а I₀ — нестандартизованная кумулятивная частота развития осложнений ССЗ у больных, применяющих амоксициллин. Рассчитывали также различие риска в соответствии с децилями риска развития осложнений ССЗ, который рассчитывался с помощью шкалы риска развития таких заболеваний.

Кроме того, выполняли альтернативный анализ для проверки обоснованности нескольких допущений исследования. Такой анализ включал анализ повторных измерений, в ходе которого проверялась обоснованность выделения периодов назначения, как независимые наблюдения, а также анализа с использованием стратификации в зависимости от децилей, соответствующих определенной оценке по шкале наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.3 (SAS Institute). Все значения p, о которых сообщалось, были двусторонними.

Результаты

Исследуемая когорта включала участников, у которых было сделано 347 795 назначений азитромицина, а также 1 391 180 периодов без использования исследуемых антибиотиков, 1 348 672 назначений амоксициллина, 264 626 назначений ципрофлоксацина и 193 906 назначений левофлоксацина. Азитромицин применяли преимущественно женщины, которые составляли 77,5% больных, принимавших этот антибиотик; средний возраст больных этой группы достигал 49 лет; в ней отмечались частое применение лекарственных средств для лечения ССЗ или заболеваний органов дыхания, а также обращение в отделения неотложной помощи и указания на предшествующий прием антибиотиков. Характеристики больных, принимавших азитромицин, были сходными с таковыми участников контрольных групп, которые соответствовали группе азитромицина по шкале, отражающей наличие систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения. Напротив, у больных, которым назначали ципрофлоксацин или левофлоксацин, в целом имелась большая вероятность наличия осложнения сахарного диабета, недержание мочи или кала, а также более частого использования инвалидной коляски или ходунков. Средние суммарные оценки по шкале риска развития ССЗ были выше у больных, применявших амоксициллин, ципрофлоксацин и левофлоксаций, достигая 9,5, 10,3 и 10,6 баллов соотв.; для сравнения в группе азитромицина этот показатель составлял 9,3 балла. Как в группе азитромицина, так и группе амоксициллина наиболее частыми показаниями к применению антибиотиков были инфекции уха, носа или горла в целом, а также бронхит; число случаев, в которых показания к назначению антибиотиков были известны, составляло 62 и 63% соотв. (43 и 40% от всех назначений соотв.). Наиболее частым показанием к применению ципрофлоксацина были инфекции желудочно-кишечного тракта. Левофлоксацин обычно назначался при инфекциях уха, носа или горла, а также по другим показаниям, связанным с заболеваниями других органов дыхания или заболеваниями мочеполовых органов.

В течение 5 дней приема азитромицина 29 больных умерли от осложнений ССЗ (85,2 случая смерти от осложнений ССЗ на 1 млн курсов); в том числе 22 больных умерли внезапно (64,6 случая ВС на 1 млн курсов). В течение 5 дней контрольного периода, в течение которого участники исследования не применяли антибиотики, от осложнений ССЗ умер 41 больной (29,8 случая смерти от осложнений ССЗ на 1 млн периодов); в том числе 33 больных умерли внезапно (24,0 случая ВС на 1 млн периодов). В течение первых 5 дней приема амоксициллина от осложнений ССЗ умерли 42 больных (31,5 случая смерти от осложнений ССЗ на 1 млн курсов); в том числе 29 больных умерли внезапно (21,8 случая ВС на 1 млн курсов).

При сравнении частоты развития неблагоприятных исходов, развившихся в течение 5 дней приема азитромицина и в течение соответствующего 5-дневного периода без использования антибиотиков, прием азитромицина сопровождался увеличением риска смерти как от осложнений ССЗ, так и от любой причины. Для смерти от осложнений ССЗ отношение риска достигало 2,8 (при 95% ДИ от 1,79 до 4,63; p

Источник