какие ферменты отражают холестаз при вирусных гепатитах
Какие ферменты отражают холестаз при вирусных гепатитах
О.В. Молочкова (1), Т.В. Чередниченко (1), О.Б. Ковалев (1), Г.В. Петрова (2)
(1) ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; (2) ГК «Мать и дитя», Москва
За последние годы в связи с проведением массовой вакцинопрофилактики в рамках Национального календаря в Российской Федерации значительно снизилась заболеваемость вирусными гепатитами в целом – в основном за счет гепатита В. В то же время в 2014 г. отмечен рост заболеваемости вирусным гепатитом А (ГА) на 25,9% по сравнению с 2013 г. Так, в 2014 г. заболеваемость острым ГА составила 7,27 на 100 тыс. населения против 5,78 в 2013 г. [1].
По данным гепатитного отделения ДГКБ № 9 Москвы, среди госпитализированных больных в этиологической структуре вирусных гепатитов также доминирует ГА [2].
ГА протекает с большим диапазоном клинических проявлений: от субклинических (инаппарантных) форм без каких-либо симптомов до среднетяжелых и тяжелых с выраженными симптомами интоксикации и метаболическими нарушениями. Клинические проявления ГА хорошо изучены. Выздоровление при ГА у детей неизбежно, но происходит многоступенчато и может иметь несколько вариантов. Течение ГА по продолжительности бывает острым (до 3 месяцев) и затяжным (до 5–6 месяцев), а по характеру – гладким без обострений, с обострениями, с осложнениями со стороны желчных путей и с наслоением интеркуррентных заболеваний. Может быть и холестатический вариант течения, когда наблюдается значительное повышение уровня билирубина (до 300 мкмоль/л и более), которое сопровождается лихорадкой, зудом кожи и сохраняется до 2–5 месяцев. По данным нашей кафедры инфекционных болезней у детей РНИМУ им. Н.И. Пирогова, острое течение наблюдается у 96% детей с ГА. При этом может быть быстрое (в течение 3 недель) исчезновение клинических симптомов, а может быть и замедленный темп восстановления функции печени до 2–3 месяцев.
У таких детей длительное время сохраняются слабость, нарушение аппетита, неприятные ощущения в области печени, нередко наблюдается увеличение размеров печени и неполная нормализация функциональных проб (аланинаминотрансферазы – АЛТ и аспартатаминотрансферазы – АСТ). Так, через 6 месяцев от начала заболевания в 11,6% случаев выявлено увеличение и уплотнение печени у детей при полном восстановлении функции (4,4%), боли в животе за счет дискинезии желчных путей (3%), холецистита (1,5%), гастродуоденита (2,5%), панкреатопатии (0,2%) [3].
По данным гепатологического отделения ДГКБ № 9, такие сопутствующие заболевания, как дискинезия желчевыводящих путей и деформация желчного пузыря (ЖП), имеют место у каждого третьего ребенка с вирусным гепатитом и почти у каждого при ГА диагностируется вирусный холецистит, которые обусловливают течение вирусного гепатита с холестазом или с холестатическим компонентом [2].
Термин «холестаз» (застойная желтуха) используется в клинической практике со второй половины XX в. Установление вирусной природы поражения печени привело к выделению особой формы вирусного гепатита, которую стали описывать как «гепатит с холестатическим синдромом», «холестатический гепатит». Однако до настоящего времени частота холестатических форм вирусного гепатита, критерии его диагностики остаются малоизученными в связи с тем, что основные клинические и биохимические проявления холестаза присущи и самому гепатиту.
Холестаз – это нарушение образования или тока желчи на любом участке желчевыводящих путей: от синусоидальной мембраны гепатоцитов, которые секретируют в желчные канальцы соли желчных кислот (ЖК), холестерин, конъюгированный билирубин, фосфолипиды, белки, электролиты и воду, до впадения общего желчного протока в двенадцатиперстную кишку. Возможны внутрипеченочные (клеточные) механизмы развития холестаза – это поражение цитоскелета и мембраны гепатоцита вследствие действия инфекционного агента, токсических лекарств и др. Морфологически при холестазе происходит накопление желчи в гепатоцитах и желчных путях [4]. При внепеченочном холестазе присутствует механическая обструкция желчных протоков вне печени (камень, стриктура протоков и т.д.).
Исследования, проведенные на кафедре инфекционных болезней у детей РНИМУ им. Н.И. Пирогова на базе гепатитного отделения ДГКБ № 9, показали, что при ультразвуковом исследовании (УЗИ) почти у всех детей (96%) с острым ГА в начале периода разгара заболевания при максимальной виремии отмечается значительный отек стенки ЖП (от 7 до 15 мм), при этом полость пузыря визуализируется в виде узкой щели, а в 16% случаев она отсутствует, что, конечно, препятствует нормальному оттоку желчи [5]. В 5% случаев, а именно у детей с острым ГА с холестазом, сроки нормализации размеров стенок ЖП затягивались, что требовало расширения базисной терапии ГА.
При остром вирусном гепатите с холестазом в кровь попадают и задерживаются компоненты, в норме экскретируемые в желчь. В сыворотке крови значительно возрастает концентрация ЖК, билирубина за счет конъюгированной фракции, повышается уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) – билиарного изофермента, γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Клиническими признаками служат выраженная застойная иктеричность кожи, склер и зуд.
Таким образом, актуален и вопрос выбора эффективной терапии холестаза. Патогенетически оправданным средством лечения холестаза считается урсодезоксихолевая кислота (УДХГ). Во множестве отечественных и зарубежных исследований показаны различные результаты действия УДХК, основным из которых является ее антихолестатическое действие [6–8]. В гепатоците синтезируются первичные ЖК – хенодезоксихолевая и холевая, которые накапливаются в ЖП и после его сокращения поступают в двенадцатиперстную кишку. Из них под воздействием анаэробных бактерий в толстой кишке образуются вторичные ЖК – дезоксихолевая и литохолевая. Кроме того, образуется и УДХК – третичная, которая составляет до 5% от всех ЖК. Она более полярна и гидрофильна, чем другие ЖК, и конкурентно заменяет эндогенные гидрофобные ЖК. Это проявляется положительным холеретическим влиянием, которое вследствие увеличения пассажа желчи способствует повышенному выведению токсических веществ из печени. УДХК оказывает также следующие эффекты: литолитический; гипохолестериновый; гепатопротективный (встраивается в мембрану гепатоцита, восстанавливает структуру и защищает от повреждений); антиоксидантный; антифибротический; иммуномодулирующий [4, 6–8]. В работах отечественных исследователей был продемонстрирован и антиапоптотический эффект действия УДХК, что особенно важно при лечении вирусных гепатитов, т.к. по данным исследований, при острых и хронических вирусных гепатитах выявлено усиление апоптоза гепатоцитов от 12 до 65% [9], а также и лейкоцитов крови: при хронических гепатитах В и С – в 15–18, а при острых гепатитах – более чем в 30 раз [10]. Антиапоптотический эффект применения препарата УДХК Урсосана (Pro.Med.CS Praha a. s., Чехия) был показан при вирусных гепатитах у детей [10].
Синдром холестаза встречается как при острых, так и при хронических вирусных гепатитах различной этиологии. Мы наблюдали 21 ребенка с острым вирусным ГА, который протекал с холестазом. Этиологический диагноз проведен на основании выявления анти-HAV (Hepatitis A virus)-IgM в отсутствие других специфических маркеров вирусов гепатита в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (HBsAg, анти-HCV).
Эти больные помимо базисной терапии получали УДХК в виде препарата Урсосан. Группу контроля составили 17 больных острым вирусным ГА, подобранных по случайному признаку.
К наиболее характерным клиническим симптомам холестаза относились интоксикация, кожный зуд, желтуха застойного характера, боли в животе, значительная гепатомегалия; край печени пальпировался на 2–3 см и больше ниже реберной дуги, был болезненным. В отличие от вирусного гепатита без синдрома холестаза большинство этих симптомов выявлено как в преджелтушном, так и в желтушном периодах, а также длительно сохранялись. В разгар желтушного периода в биохимическом анализе крови отмечено значительное повышение уровня общего билирубина выше 150 мкмоль/л за счет конъюгированной фракции, уровня ЩФ и ГГТП, холестерина на фоне высокой активности АЛТ и АСТ.
Важным критерием диагностики синдрома холестаза оказалось УЗИ печени и желчевыводящих путей, с помощью которого были выявлены расширенные желчные протоки в паренхиме печени, отек стенки ЖП, признаки гипомоторной дискинезии. Причем значительное увеличение размеров стенки ЖП (более 7 мм) выявлялось у всех больных (см. рисунок).
Урсосан при остром ГА назначали в суточной дозе 10–15 мг/кг (2 капсулы) 1 раз на ночь в течение 21–35 дней.
В основной группе больных, получавших помимо базисной терапии Урсосан, клиническое улучшение отмечено уже на 10,1±0,9 дня от начала лечения, которое проявлялось исчезновением симптомов интоксикации, улучшением аппетита, уменьшением желтухи и кожного зуда, исчезновением болей в животе. У 15 из 21 больного исчезла болезненность в точке проекции ЖП. У больных контрольной группы, получавших только базисную терапию, улучшение наступало позже – в среднем на 14,2±1,1 дня (р
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗА
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).
Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).
Any abnormal process in the liver may be accompanied by cholestasis. Extrahepatic cholestasis results from mechanical obstruction of the bile ducts. If the underlying cause of cholestasis is known, etiological treatment is possible. Diets should be corrected; substitution therapy is performed if hypovitaminosis occurs; ursodeoxycholic acid is the drug of choice in unobstructive cholestasis. Particular emphasis should be placed on the treatment of itch that greatly deteriorates the quality of patients’ life (even resulting in suicidal attempts).
В.К. Кан – клиника терапии и профессиональных заболеваний Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
V.K.Kan – Clinic of occupational disease therapeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
Холестаз – уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка.
При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев-лет) приводит к развитию билиарного цирроза.
Холестаз разделяется на вне- или внутрипеченочный, острый или хронический, желтушный или безжелтушный.
Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока.
Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы холестатического поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других – нет (первичный билиарный цирроз – ПБЦ, первичный склерозирующий холангит – ПСХ).
При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.
Таблица 1. Опорные пункты в диагностике внутрипеченочного холестаза
| Гепатоцеллюлярный холестаз | |||
| Вирусный гепатит | Факторы риска заражения вирусами; продромальный период (при остром гепатите ); маркеры вирусов гепатита (A, B, C, G), Эпштейна – Барр, цитомегаловируса, биопсия печени | ||
| Алкогольный гепатит | Злоупотребление алкоголем; «алкогольный орнамент», большие размеры печени; | Связь холестаза с приемом лекарства (в течение 6 нед); улучшение после отмены лекарства (не всегда), биопсия печени | Раннее начало, рецидивы холестаза; межрецидивные периоды, отсутствие изменений при холангиографии и биопсии печени в межрецидивный период, |
| Наследственные метаболические | Раннее начало, наследственный анамнез, нормальный уровень ГГТ, атипичные желчные кислоты в моче | ||
| Поражение желчных протоков | |||
| Атрезия | Ранне начало, наследственный анамнез; биопсия печени | ||
| ПБЦ | Преобладают женщины; в начале заболевания зуд; большие размеры печени, антимитохондриальные антитела; иммуноглобулин класса М; биопсия печени | ||
| ПСХ | Сочетание с неспецифическим язвенным колитом; холангиография (ЭРХГ), биопсия печени | ||
Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Токсичность желчных кислот зависит от степени их липофильности (и соответственно гидрофобности). К гепатотоксичным относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту, синтезирующуюся в печени из холестерина), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишке из первичных под действием бактерий). Основным звеном в развитии некрозов гепатоцитов считают повреждение под влиянием желчных кислот мембран митохондрий, что приводит к уменьшению синтеза АТФ в клетке, повышению внутриклеточной концентрации кальция, стимуляции кальцийзависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита.
Таблица 2. Лечение кожного зуда
При световой микроскопии ткани печени морфологические изменения, обусловленные непосредственно холестазом, включают билирубиностаз в гепатоцитах, купферовских клетках, канальцах, а также разнообразные неспецифические изменения: расширение, фиброз портальных трактов, пролиферацию протоков (вследствие митогенного влияния желчных кислот), баллонную («перистую») дегенерацию гепатоцитов (из-за наличия желчьсодержащих везикул), лимфогистиоцитарную инфильтрацию, некрозы гепатоцитов. При разрывах междольковых желчных протоков выявляются скопления желчи. Все указанные изменения носят неспецифический характер и не зависят от этиологии холестаза.
Морфологические признаки холестаза:
депозиты билирубина в канальцах, гепатоцитах, макрофагах
Изменения:
– желчных протоков (пролиферация,
– десквамация эпителия, фиброз)
– портальных трактов (склероз)
– долек
«перистая дегенерация» гепатоцитов
фокальные и ступенчатые некрозы
лимфогистиоцитарные инфильтраты
депозиты меди
При внепеченочном холестазе пролиферация желчных протоков и изменения гепатоцитов развиваются уже через 36 ч после обструкции желчных протоков. Примерно через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза.
Скопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в желчных протоках, а также в синусоидах могут свидетельствовать о восходящем бактериальном холангите.
Изменения в биоптате печени в ранних стадиях при некоторых формах внутрипеченочного необструктивного холестаза могут отсутствовать – «холестаз минимальных изменений». При разрешении холестаза морфологические изменения могут подвергаться обратному развитию. При длительном холестазе формируется билиарный цирроз (по структуре мелкоузловой).
Основные клинические проявления холестаза (как острого, так и хронического) – зуд кожи, желтуха и нарушение всасывания.
Клинические признаки холестаза:
• желтуха
• ахоличный стул
• зуд кожи
• нарушение всасывания жиров
стеаторея
похудание
гиповитаминоз
А («куриная слепота»)
D (остеопороз, остеомаляция, кифоз, переломы)
Е (мышечная слабость, поражение нервной системы – дети)
К (геморрагический синдром)
• ксантомы
• гиперпигментация кожи
• холелитиаз
• билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночная недостаточность)
Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не всегда являются ранними признаками. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов (вплоть до суицидальных попыток). Природа его окончательно не ясна. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены) синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывается с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время не удается выявить прямую корреляцию между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке. Эндогенные опиатные пептиды могут вызывать зуд, воздействуя на центральные нейротрансмиттерные механизмы (косвенным подтверждением этого может служить уменьшение или исчезновение зуда при применении антагонистов опиатных рецепторов).
Маркерами хронического холестаза являются ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Могут поражаться оболочки сухожилий, кости, периферические нервы. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени. Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия выше 450 мг/дл на протяжении 3 месяцев и более. Ксантомы могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня холестерина (устранение холестаза, печеночно-клеточная недостаточность).
Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудания, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи. Цвет стула является надежным индикатором обструкции желчевыводящих путей (полной, интермиттирующей, разрешающейся).
Дефицит витамина D является одним из звеньев печеночной остеодистрофии (при хроническом холестазе). Поражение костей (остеопороз, реже остеомаляция) может проявляться тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами при минимальных травмах, особенно ребер, компрессионными переломами тел позвонков. Патология костной ткани усугубляется нарушением всасывания кальция (связывание кальция с жирами в просвете кишечника, образование кальциевых мыл). В патогенезе остеопороза при хронических холестатических заболеваниях печени помимо витамина D участвуют многие факторы: кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), уменьшение пролиферации остеобластов под действием билирубина. Гиповитаминоз D усугубляется при неадекватном поступлении витамина D с пищей и недостаточном пребывании на солнце.
Отражением дефицита витамина К (необходимого для синтеза в печени факторов свертывания) служат геморрагический синдром и гипопротромбинемия, которые достаточно быстро купируются при парентеральном введении витамина К.
Клинические проявления дефицита витамина Е наблюдаются преимущественно у детей и включают мозжечковую атаксию, периферическую полинейропатию, дегенерацию сетчатки. У взрослых больных уровень витамина Е всегда снижен при уровне билирубина сыворотки более 100 мкмоль/л (6 мг/дл), однако специфические неврологические синдромы не развиваются. При истощении печеночных запасов витамина А могут развиться нарушения темновой адаптации («куриная слепота»).
Длительный холестаз может осложниться образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).
При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Особенностями билиарного цирроза (в отличие от других видов цирроза) являются большие размеры печени, зеленый цвет и гладкая или мелкозернистая ее поверхность при лапароскопии или лапаротомии, узелки на поверхности печени четко очерчены.
В ряде случаев при наличии выраженной инфильтрации и фиброза желчных протоков и портальных трактов (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) портальная гипертензия (спленомегалия, ультразвуковые признаки) может развиваться и в отсутствие цирроза печени (по пресинусоидальному механизму).
Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными. При длительности холестатической желтухи 3 – 5 лет развивается печеночно-клеточная недостаточность.
| Лабораторные показатели холестаза: • ШФ • ГГТ • лейцинаминопептидаза • 5-нуклеотидаза • билирубин (прямой) • холестерин • липопротеиды (Х) • желчные кислоты |
В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов желчи, прежде всего желчных кислот (не рутинный тест). Уровень билирубина сыворотки (конъюгированного) повышается в течение первых 3 нед холестаза, а затем колеблется, сохраняя тенденцию к увеличению. При разрешении холестаза уровень билирубина снижается постепенно, что связано с образованием в сыворотке билиальбумина (билирубина, ковалентно связанного с альбумином).
Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТ (вследствие усиления синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), а также лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.
При хроническом холестазе повышается уровень липидов (непостоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракции низкой плотности. Несмотря на высокое содержание липидов сыворотка не имеет молочного вида, что обусловлено поверхностно-активными свойствами фосфолипидов, поддерживающих другие липиды в растворенном состоянии. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.
Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой – более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).
В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В12). В редких случаях (см. ниже) остается нормальным уровень ГГТ.
При обследовании больного с холестазом необходимо разграничение внутри- и внепеченочного холестаза на основании тщательного сбора анамнеза и объективного обследования. Прежде всего обязательным является исключение «хирургического» внепеченочного холестаза, который может протекать под маской «терапевтического» внутрипеченочного холестаза. В то же время результаты клинических и биохимических исследований при внутри- и внепеченочном холестазе могут быть сходными. В некоторых случаях внепеченочная обструкция ошибочно расценивается как внутрипеченочный холестаз и наоборот.
В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии могут свидетельствовать боли в животе (наблюдается при камнях в протоках, опухолях), наличие пальпируемого желчного пузыря. Лихорадка и ознобы могут являться симптомами холангита у больных с камнями в протоках или стриктурами желчевыводящих путей. Плотность и бугристость печени при пальпации может отражать далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени (первичное или метастатическое).
Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, позволяющего выявить характерный признак механической блокады желчных путей – надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показано проведение холангиографии.
Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.
В отсутствие ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.
При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ. При отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.
При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз поможет биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, необходимо проведение ЭРХГ.
Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективным является применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.
Причины внепеченочного холестаза:
Камни
Поражение поджелудочной железы
опухоль
панкреатит
киста
абсцесс
Стриктуры
локальные
склерозирующий холангит
Опухоли протоков
первичные (холангиокарцинома, дуоденального сосочка)
метастатические
Кисты протоков
Инфекции
паразитарные (описторхоз, фасциолез,
аскаридоз, клонорхоз, эхинококкоз)
грибы
Редкие причины
гемобилия
лимфаденопатия узлов в воротах печени
поражение двенадцатиперстной кишки
(дивертикул, болезнь Крона)
аневризма печеночной артерии
Причинами внепеченочного обструктивного холестаза являются камни общего желчного протока, поражение поджелудочной железы (рак или другой объемный процесс в головке железы: киста, абсцесс), поражение дуоденального сосочка (стеноз, опухоль), опухоли желчных протоков (холангиокарцинома, метастатические), в т.ч. в области бифуркации главных внутрипеченочных протоков, ПСХ (см. ниже), посттравматические стриктуры протоков (после операций, повторных желчных колик с отхождением камней – вторичный склерозирующий холангит), инфекции желчных протоков (описторхоз). Доброкачественные стриктуры протоков и холангиокарцинома могут являться причиной обструкции протоков при ПСХ. Подозрение на холангиокарциному возникает при протяженности стриктур более 1 см, значительном надстенотическом расширении протоков с наличием полиповидных масс внутри, повышении уровня карциноэмбрионального антигена (CEA) и карбоангидратного антигена 19-9 (СА 19-9).
Поражение крупных желчных протоков при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков
В некоторых случаях поражение внепеченочных протоков не сопровождается расширением внутрипеченочных протоков, симулируя внутрипеченочный холестаз. Отсутствие расширения протоков при наличии механического холестаза может наблюдаться при недавней обструкции, интермиттирующей обструкции камнем общего желчного протока, выраженном склерозе стенок протоков (первичном и вторичном склерозирующем холангите) циррозе или фиброзе печени.
Внутрипеченочный холестаз (при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков)
Причины внутрипеченочного холестаза не всегда очевидны. Гепатоцеллюлярный холестаз развивается при воспалительных и невоспалительных поражениях печени. Выделяют холестатические варианты острого (чаще) и хронического гепатита различной этиологии: вирусного (особенно вызванного вирусами гепатита А, С, G, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна – Барр), алкогольного, лекарственного, аутоиммунного гепатита.
Лекарства, вызывающие холестатическое поражение печени, относятся к разным группам: психотропные (хлорпромазин, диазепам), антибактериальные (эритромицин, нитрофураны, сульфаниламиды), антидепрессанты (карбамазепин), гипогликемические (хлорпропамид, толбутамид), антиаритмические (аймалин), иммуносупрессанты (циклоспорин А), антигельминтные (тиабендазол). Холестаз может быть острым или хроническим, развиваясь через несколько дней – недель приема. При прекращении приема препарата выздоровление может быть длительным, до нескольких месяцев и даже лет; в ряде случаев поражение печени прогрессирует с развитием цирроза печени (например, при нитрофурановом поражении). Необходимо контролировать лечение для своевременной отмены препарата.
Холестазом могут сопровождаться невоспалительные поражения печени (амилоидоз, нарушения кровообращения, в том числе при застойной печени, тромбозе печеночных вен, шоковой печени).
При вирусном гепатите холестаз является фактором неблагоприятного ответа на противовирусную терапию a-интерфероном. Токсичные желчные кислоты ингибируют сигнальные механизмы интерферона (индукцию антивирусных белков в клетке) путем прямого блокирования антивирусных белков в гепатоцитах и мононуклеарных клетках крови, угнетения транскрипции антивирусных белков.