Роаккутан как рассчитать дозу
Роаккутан как рассчитать дозу
Простой калькулятор для расчета суточной и кумулятивной дозы лечения угревой сыпи изотретиноином (Роаккутан, Акнекутан, Сотрет*).С помощью его можно также рассчитать необходимое количество капсул препарата (сутки / месяц, курс лечения) в зависмости от тяжести заболевания, которую можно рассчитать с помощью калькулятора для расчета индекса тяжести угревой болезни (акне)
*Дозировка капсул Роаккутана и Сотрета одинакова
Дозировка изотретиноина по весу тела
Суточная доза изотретиноина, мг/кг
Кумулятивная доза изотретиноина, мг/кг
(120 дней)
(150 дней)
(180 дней)
(210 дней)
Имеются противопоказания.Проконсультируйтесь с врачом
Роаккутан® в терапии угревой болезни: стандартные режимы терапии и новая схема низких доз
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Около 25 лет назад в мировой научной литературе появились первые сообщения о возможности перорального применения изотретиноина (13–цис–ретиноевая кислота – Роаккутан®, «Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд.», Швейцария) для лечения тяжелых форм угревой болезни. Терапевтический триумф данной методики при сложных воспалительных и склерозирующих формах акне, других дерматозах (например, розацеа) подтверждался многочисленным, постоянно увеличивающимся из года в год числом солидных публикаций, что с позиций доказательной медицины позволило не только достоверно оценить клиническую эффективность препарата, но и объективизировать его переносимость, а также составить четкий спектр показаний и противопоказаний.
Каковы же в настоящее время прочно сложившиеся принципы системной терапии акне Роаккутаном и каковы возможные пути модификации хорошо известных схем? Прежде чем ответить на этот вопрос, обратимся к уникальным циторегуляторным и фармакокинетическим свойствам препарата, позволяющим в соответствии с современными показаниями и индивидуальной ситуацией в большинстве случаев сразу рассматривать его в качестве препарата первой линии для инициального лечения акне.
К началу 70–х годов XX века в специальной литературе стали появляться сведения о наличии у одного из цис–производных ретиноевой кислоты ярко выраженных регуляторных свойств по отношению к сальным железам животных и человека. Спустя несколько лет этот препарат был введен в клиническую практику под международным названием изотретиноин (13–цис изомер ретиноевой кислоты), запатентованный как Роаккутан® (F. Hoffmann–La Roche Ltd, Switzerland). Изучению уникальных свойств препарата было посвящено значительное число работ во всем мире. Установлено, что Роаккутан®, взаимодействуя с ядерными рецепторами, влияет на процессы дифференцировки клеток сальных желез, что приводит к выраженному уменьшению размеров сальных желез, подавлению активности и резкому снижению показателей экскреции кожного сала [2,7]. В зависимости от дозы и длительности применения препарата себостатическое действие достигает 90% от исходного уровня. Дополнительно Роаккутан® обладает умеренным иммуномодулирующим действием и оказывает мягкий противовоспалительный эффект. В этой связи Роаккутан® быстро стал средством номер один в мире для лечения тяжелых (конглобатной, флегмонозной и кистозной) форм угревой болезни [1,2,4,5,8,10, 11]. В настоящее время препарат назначается и при более легких формах акне (сопровождающихся, в частности, выраженными психоэмоциональными нарушениями, социальной дезадаптацией, а также при наличии склонности к образованию рубцов и др.), что обусловлено значительным повышением качества жизни больных на фоне эффективного лечения. Последнее является косвенным подтверждением того, что зачастую польза, получаемая от применения Роаккутана® у любых групп пациентов, значительно превышает возможный риск [2,6,12].
Можно констатировать, что благодаря изучению механизмов действия Роаккутана® во многом стал понятным патогенез угревой болезни. Как известно, пусковым моментом при акне является генетически обусловленная гиперандрогения или повышенная чувствительность себоцитов к производным тестостерона. В конечном итоге этот фон определяет ведущее значение четырех факторов: фолликулярного гиперкератоза, гипертрофии сальных желез с их гиперсекрецией, микробной гиперколонизации и воспалительной реакции. Патогенетическая обоснованность и эффективность применения Роаккутана® определяется тем, что этот препарат воздействует в той или иной степени на все звенья патогенеза угревой болезни [9,13].
Стандартные режимы терапии
Лечение обычно начинают с дозы 0,5 мг/кг в сутки. Как показывает наш более чем десятилетний опыт применения Роаккутана®, более чем у 200 больных среднетяжелыми (степень тяжести акне II–III) и преимущественно тяжелыми (степень тяжести акне IV) формами угревой болезни (n=213; 133 мужчины, 80 женщин), оптимальной первоначальной дозой является 0,75 мг/кг [1,2]. Она обеспечивает более быстрый терапевтический эффект при минимальном побочном действии. У молодых пациентов лечение можно начинать с дозы препарата 1,0 мг/кг в сутки, что дает возможность быстрее достичь суммарной курсовой дозы. Коррекция дозы производится обычно через 3–5 недель после начала терапии в зависимости от эффекта и переносимости препарата. У большинства больных к концу 1–й – началу 2–й недели лечения отмечается обострение кожного процесса, заключающееся прежде всего в увеличении количества высыпаний. Последнее не является поводом для снижения суточной дозы, так как указанное обострение вскоре стихает. После достижения стойкого положительного терапевтического эффекта суточная доза может быть адаптирована до поддерживающей (0,1–0,3 мг/кг). Длительность лечения изотретиноином составляет, как правило, не менее 4 месяцев, а обычно – 6–8 месяцев (при суммарной курсовой дозе 120–150 мг/кг). От достижения указанной курсовой дозы в значительной степени зависят устойчивость результата лечения и отсутствие рецидивов. Так, по нашему опыту, общая клиническая эффективность лечения больных с конглобатной формой угрей (с локализацией высыпаний на коже лица и туловища) после 8 месяцев терапии достигала 92%, при этом в плане долгосрочного прогноза рецидив заболевания в последующем отмечался лишь у 5,6% пациентов этой подгруппы.
Нередко приходится сталкиваться с ситуацией, когда дерматологи избегают назначения Роаккутана®, опасаясь его якобы выраженных нежелательных действий. На наш взгляд, эти опасения преувеличены. Польза, получаемая от применения Роаккутана®, значительно превышает риск. Следует четко представлять возможные побочные эффекты системного изотретиноина и быть информированным о путях их коррекции. Наши наблюдения показывают, что неизбежными побочными эффектами являются фациальный дерматит и хейлит. Реже наблюдаются сухость в носу, «сухой» блефароконъюнктивит, легкие эпизодические миалгии при физической нагрузке. Отклонения в лабораторных показателях (в первую очередь в виде повышения АЛТ и АСТ) отмечаются не всегда, обычно бывают нестойкими и нормализуются даже без снижения суточной дозы препарата.
Изотретиноин обладает сильным тератогенным действием. Каждой женщине детородного возраста, получающей препарат, необходимо применять эффективные противозачаточные средства за месяц до лечения, в течение всего периода лечения, а также в течение месяца после его завершения. Мы не разделяем мнение о необоснованном, на наш взгляд, запрете на беременность в течение 2 лет после окончания приема Роаккутана®. Последнее, по–видимому, можно связать с неоправданным, чисто механическим переносом указанного срока (2 года) из инструкций по применению других ретиноидов – этретината и ныне используемого ацитретина. Дело в том, что расчет рекомендуемого после окончания лечения периода обязательной контрацепции основан на данных о периоде полувыведения ретиноида: для выведения 99% препарата из организма требуется время, равное 7 периодам полувыведения. Период полувыведения этретината составляет около 100 дней, что и обусловливает обязательную контрацепцию в течение 2 лет. Период полувыведения ацитретина составляет в среднем лишь 2 дня, однако необходимо учитывать, что в организме человека ацитретин может эстерифицироваться с образованием этретината. В связи с этим установлен период времени после окончания лечения ацитретином, в течение которого следует избегать беременности, также сроком 2 года [7]. Период полувыведения изотретиноина (Роаккутана®) составляет в среднем 19 часов, период полувыведения его основного метаболита 4–оксо–изотретиноина – в среднем 29 часов. Длительно циркулирующих тератогенных субстанций в организме не образуется, эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Роаккутана®. В этом случае срок облигатной контрацепции продолжительностью в 4 недели после окончания лечения представляется обоснованно достаточным. И все же мы рекомендуем пролонгацию запрета на беременность до 2 месяцев после окончания терапии, что совпадает с мнением авторитетных немецких дерматологов [10].
У женщин начинать терапию Роаккутаном® следует на 2–3–й день следующего нормального менструального цикла. Перед началом лечения пациентки должны быть осведомлены о надлежащих мерах предосторожности и возможных последствиях в письменной форме. Если беременность возникает на фоне приема изотретиноина или в течение месяца после его отмены – значителен риск развития тяжелых пороков органов и систем плода (в первую очередь ЦНС и сердечно–сосудистой системы). Изотретиноин нельзя назначать женщинам в период кормления.
Другие побочные эффекты Роаккутана®, как уже отмечалось, как правило, мало выражены и являются дозозависимыми, полностью регрессируя по окончании лечения. Тем не менее в процессе терапии, для профилактики ретиноидного хейлита, ретиноидного фациального дерматита, ретиноидного «сухого» конъюнктивита больным целесообразно рекомендовать нанесение различных увлажняющих и смягчающих лекарственных средств (гигиеническая губная помада, смягчающие кремы, увлажняющие глазные капли по типу «искусственной слезы» и др.).
Схемы низкодозированного приема
В последнее время в связи с расширением показаний к применению Роаккутана® в зарубежной научно–практической литературе активно дискутируется вопрос о так называемой методике «низкодозированного» и «ультранизкодозированного» применения препарата. Следует отметить, что при стандартном режиме дозирования низкие дозы препарата (0,1–0,3 мг/кг либо 10 мг в сутки) применялись на завершающих этапах лечения, при этом фармакокинетические свойства препарата (период полувыведения основного метаболита – в среднем 30 часов) позволяли применять его как ежедневно, так и по интермиттирующей схеме, т.е. через день. Как показывает и зарубежный, и наш собственный опыт, применение Роаккутана® сразу с низких доз возможно при целом ряде состояний, включающих выраженную себорею, ассоциированную с нетяжелыми акне, заболевания из группы декальвирующих фолликулитов, экскориированные угри, а также угревую болезнь различной степени тяжести при условии психологического настроя пациентов на лечение системными ретиноидами.
Нужно отметить, что эмпирически многие дерматологи и косметологи во всем мире применяют на практике низкие дозы Роаккутана®, однако достоверных клинических исследований, построенных на принципах доказательной медицины, практически не проводилось. Принципиально в назначении низких доз при так называемой «проблемной коже» за рубежом выделяются следующие четыре подхода [14,16,21,22,24]: 1) назначение Роаккутана® в дозе 10 мг в сутки независимо от массы тела на протяжении приблизительно 4 недель; затем 10 мг каждые 5 дней в неделю; затем 10 мг каждые 3 дня в неделю; затем 10 мг каждые 2 дня в неделю; затем 10 мг один раз в неделю, при этом ступенчатая коррекция дозы осуществляется ежемесячно; 2) 5 мг в сутки независимо от массы тела длительно; 3) 2,5 мг в сутки независимо от массы тела длительно; 4) 2,5 мг в сутки дважды в неделю длительно. Из всех предложенных схем нам представляется наиболее обоснованной первая методика применения низкодозированного Роаккутана®, разрабатываемая и апробируемая на практике с 1991 по 2004 г. G. Plewig и сотрудниками [21,22]. По их данным, в одно из исследований было включено 28 пациентов с угревой болезнью III и IV степени тяжести, которые получали изотретиноин в стандартной дозе 0,5 мг/кг ежедневно в течение 6 месяцев. Во втором исследовании пациенты получали ультранизкие дозы изотретиноина от 10 до 5 мг в сутки, а также 2,5 мг 2 раза в неделю в течение 6 месяцев. В первой группе подтвердилась эффективность проводимой терапии: сократилось число элементов сыпи, как показатель терапевтической эффективности редуцировалось количество фолликулярных элементов, снизился уровень колонизации Р. acne, уменьшилась экскреция себума. Во втором исследовании эффективность также отмечалась по основным клиническим параметрам, уменьшился уровень себореи и количество Р. acne. Таким образом, полученные данные продемонстрировали эффективность низких доз изотретиноина для лечения себореи, персистирующих акне1, равно как и в качестве поддерживающей терапии для пациентов с тяжелыми формами акне, пролеченных более высокими дозами, а также для лечения пациентов с различными гиперплазиями сальных желез [22]. На своем опыте мы также констатировали хороший эффект от ее применения у больных со среднетяжелыми акне (фото 1, 2). При этом курсовая доза при использовании низкодозированных схем Роаккутана® может составлять 15, 7,5 и даже 1 мг/кг массы тела, что полностью редуцирует бытующее представление о необходимости расчета ее, как значимого ориентира клинической эффективности терапии Роаккутаном®. Мы полностью разделяем выдвигаемый этим авторитетным автором постулат о факультативности расчета курсовой дозы в клинической практике.
Комбинированная терапия низкими дозами изотретиноина в сочетании с другими системными или наружными препаратами для лечения акне также представляется весьма заманчивым объектом внимания дерматологов. Группой исследователей [19] была проведена оценка эффективности лечения пациентов с акне низкими дозами изотретиноина в сочетании с ципротерона ацетатом. 27 пациенток были пролечены в течение 12 недель 0,05 мг/кг/сут. изотретиноина (10 пациентов) или 50 мг/сут. ципротерон ацетата (8 пациентов), или двумя препаратами одновременно в тех же дозах (9 пациентов). Проведенное исследование показало, что клиническая эффективность во всех группах была примерно одинаковой, однако повышение уровня триглицеридов, вызываемое изотретиноином, встречалось существенно реже на фоне сопутствующей терапии антиандрогенным препаратом.
Перспективным направлением является применение низких доз Роаккутана® у пациентов с поздней персистирующей формой угревой болезни (acne adultorum). В исследовании, проведенном R. Marks, была подтверждена эффективность лечения пациентов с поздней формой акне в возрасте 30–60 лет низкими дозами изотретиноина в дозе 0,25 мг/кг в сутки в течение 6 месяцев. На фоне проводимой терапии пациенты отметили регресс проявлений акне, стойкую ремиссию в течение 36 месяцев по окончании лечения и очень хорошую переносимость проводимой терапии. В ходе работы была также отмечена эффективность применения низких доз изотретиноина у группы пациентов с торпидными акне в сравнении с использованием наружных форм ретиноидов и бензилпероксида. Применение изотретиноина в стандартном режиме вызывало достоверно бoльшее число побочных эффектов (сухость кожи, хейлит, изменение биохимических параметров), что явилось одной из причин прерывания терапии изотретиноином у некоторых пациентов из данной группы [18].
Одним из ключевых при применении низких доз Роаккутана® остается вопрос, насколько долго в безопасном режиме можно проводить подобную терапию? Не секрет, что длительное использование системных ретиноидов в стандартных или высоких дозах может приводить к изменениям биохимических маркеров костной ткани и токсическим эффектам на костную ткань (раннее закрытие зон роста). В отношении низкодозированного режима эта точка зрения была опровергнута. Trifiro G. и Norbiato G. исследовали соотношение маркеров различных типов коллагена, а также экскреторные показатели резорбции костной ткани у 10 молодых людей 17–19 лет, получавших лечение низкими и средними дозами Роаккутана® [23]. На фоне хорошего клинического эффекта отмечалось влияние изотретиноина на коллаген I типа кожи, при этом не было выявлено каких–либо изменений в биохимических показателях, отражающих состояние костей. Учитывая этот факт, в качестве гипотезы можно предположить, что лечение пациентов с угревой болезнью низкими дозами изотретиноина на протяжении длительного периода времени может способствовать не только редукции воспалительных элементов акне, но и значительной коррекции рубцовых изменений (постакне).
Несомненный интерес вызывает применение низких доз Роаккутана® при психосоматизированных формах акне, кожный процесс при которых не всегда коррелирует с выраженностью психических расстройств. Так, в исследовании Ng C.H., Schweitzer I. (2003) при подтвержденной ассоциации расстройств депрессивного спектра и различных по тяжести акне, была отмечена динамика на фоне лечения низкими дозами Роаккутана® не только со стороны кожного процесса, но и психопатологической симптоматики [20].
В этом контексте мы также можем сослаться на приоритетные собственные данные по включению в терапевтический комплекс при экскориированных акне низких доз системного изотретиноина [3,17]. У всех больных экскориированными угрями, развивавшимися в рамках психопатологического симптомокомплекса сверхценной ипохондрии красоты (n=28, 25 женщин, 3 мужчин, средний возраст 25,1±2,3 лет) в кожном статусе явления самодеструкций превалировали над проявлениями вульгарных угрей. Первым этапом мы назначали лечение с применением психотропных препаратов – атипичных антипсихотиков (рисперидон 2–4 мг/сут., оланзапин 2,5–10 мг/сут. и др., на протяжении 6–8 недель) и антидепрессантов (СИОЗС – флуоксетин 40 мг/сут, сертралин до 100 мг/сут. и др., 6–8 недель). В последующем назначали Роаккутан® в инициальной дозе, достаточной для купирования минимальных проявлений акне, из расчета 0,3 мг/кг, в последующем снижали дозу до 0,15–0,1 мг/кг в сутки. После достижения стойкого клинического улучшения переходили на интермиттирующий прием 10 мг Роаккутана® через день. Продолжительность лечения составляла 4–6 месяцев. В процессе комбинированного лечения отмечалась положительная динамика в виде регресса комедонов, папул, пустул, явлений себореи. В силу отсутствия появления новых элементов акне, а также редукции психопатологической симптоматики снизилось и число самоэкстракций (рис. 1, фото 3,4). Общая клиническая эффективность составила 78,2%.
Переносимость низких доз Роаккутана® была хорошей. Явления ретиноидного дерматита носили значительно менее выраженный характер по сравнению с лечением по стандартным схемам применения Роаккутана®. У всех пациентов на 2–3–й день терапии развивались симптомы ретиноидного дерматита (особенно беспокоили явления хейлита, сухость и шелушение кожи лица), примерно у половины пациентов в течение 1–2 месяца терапии отмечалась умеренная сухость кожи кистей. Таким образом, изотретиноин при системном применении в низких дозах достаточен для купирования фоновых изменений кожи при экскориированных угрях и в комплексе с терапией нейролептиками значительно повышает качество терапии заболевания.
Другой моделью для применения низкодозированного режима может служить дерматоз, относящийся к группе инверсных акне: декальвирующий фолликулит волосистой кожи головы, рассматриваемый некоторыми авторами как стертый вариант абсцедирующего и подрывающего фолликулита и перифолликулита Гофмана (фото 5). Заболевание имеет сходный с акне патогенез, отличается крайне торпидным течением, устойчиво к системной антибиотикотерапии и наружным ретиноидам, в то же время процесс часто носит стертый, субклинический характер, в связи с чем назначение стандартных доз Роаккутана® неоправдано. Имеется лишь единичный опыт лечения этого состояния по рассматриваемой инновационной схеме.
В заключение следует отметить особо, что несмотря на уменьшение побочных эффектов при низкодозированном приеме изотретиноина, его тератогенность и, как следствие, облигатность контрацепции на весь период лечения и месяц после него остается неизменным фактом. При этом следует принимать во внимание, что удлинение периода приема препарата даже в низких дозах ведет к повышению риска возникновения беременности, даже в условиях адекватной контрацепции [15].
Таким образом, основываясь на данных литературы и многочисленных собственных наблюдениях, мы считаем, что Роаккутан® и сегодня является наиболее патогенетически обоснованно действующим средством для лечения среднетяжелых и особенно тяжелых форм угревой болезни, дающим стойкий высокий терапевтический эффект при минимальном и хорошо поддающемся контролю побочном действии. Использование низких и очень низких доз изотретиноина для лечения пациентов с различными формами угревой болезни является новым и перспективным методом. Такой подход позволяет не только минимизировать возможные эффекты стандартно проводимой терапии и расширить терапевтические возможности, но и существенно оптимизирует фармакоэкономические показатели в сторону удешевления лечения Роаккутаном®.
1 Plewig также считает перспективным лечение тяжелых, конглобат-
ных форм угревой болезни низкими дозами изотретиноина: первые
7–14 дней применяются пероральные кортикостероиды 1 мг/кг массы
тела, затем в течение 7–10 дней – антибиотики из группы макролидов,
в последующем, после уменьшения острого воспалительного процесса
назначается лечение изотретиноином в дозе от 0,2 до 0,4 мг/кг массы
тела. Эта схема позволяет добиться более быстрого клинического
эффекта, чем при монотерапия изотретиноином [22].
Роаккутан : инструкция по применению
Лекарственная форма
Состав
вспомогательные вещества: воск пчелиный желтый, масло соевых бобов
гидрогенизированное, масло соевых бобов частично
гидрогенизированное, масло соевых бобов рафинированное, желатин, глицерин 85 %, карион 831 (сухое вещество), титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), чернила печатные сухие2.
1 Состав Карион 83: cорбитол, маннитол, крахмал гидролизованный гидрогенизированный
2 Состав печатных чернил сухих: шеллак модифицированный (шеллак, этанол), железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль
Описание
Капсулы мягкие желатиновые овальной формы, с одной половиной капсулы матовой коричнево-красного цвета, другой половиной – матовой белого цвета и маркировкой «ROA 20», выполненной печатными чернилами черного цвета.
Содержимое капсулы – однородная суспензия темно-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Ретиноиды для лечения угрей для системного применения
Фармакологические свойства
Поскольку кинетика изотретиноина и его метаболитов носит линейный характер, его концентрации в плазме в ходе терапии можно предсказать на основе данных, полученных после разового приема. Это свойство препарата также говорит о том, что он не влияет на активность печеночных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств.
Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта колеблется. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. У больных с акне максимальные концентрации в плазме в равновесном состоянии после приема 80 мг изотретиноина натощак составляли 310 нг/мл (188-473 нг/мл) и достигались через 2-4 часа. Концентрация изотретиноина в плазме примерно в 1,7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты. Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.
Распределение
Изотретиноин почти полностью (99,9%) связывается с белками плазмы, главным образом, с альбуминами, и даже в широком диапазоне терапевтических концентраций содержание свободной (фармакологически активной) фракции препарата составляет 0,1% его общего количества.
Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует.
Равновесные концентрации изотретиноина в крови у больных с тяжелыми акне, принимавших по 40 мг препарата 2 раза в сутки, колебались от 120 до 200 нг/мл. Концентрации 4-оксо-изотретиноина у этих больных в 2-5 раз превышали таковые изотретиноина. Данных о проникновении изотретиноина в ткани человека недостаточно. Концентрация изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке.
После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноин. Главным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, уровень его в плазме в равновесном состоянии в 2,5 раза выше, чем концентрации исходного препарата. В превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов системы цитохрома: CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 и, вероятно, CYP3A4, а также CYP2A6 и CYP2E1. Обнаружены и менее значимые метаболиты, в том числе, глюкурониды, однако их структура не установлена.
Метаболиты изотретиноина обладают высокой биологической активностью, подтвержденной в нескольких лабораторных тестах. Клинические эффекты препарата у больных могут быть результатом фармакологической активности изотретиноина и его метаболитов. В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция.
После приема внутрь изотретиноина в моче и кале обнаруживаются примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизменного препарата у больных с акне составляет, в среднем, 19 часов. Период полувыведения терминальной фазы 4-оксо-изотретиноина больше, в среднем 29 часов.
Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Роаккутана.
Изотретиноин, активное вещество Роаккутана, представляет собой стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).
Точный механизм действия Роаккутана еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.
Показания к применению
— тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов), а также в случаях неэффективности стандартных видов терапии акне (системной антибактериальной и местной)
Способ применения и дозы
Роаккутан должны назначать только врачи, предпочтительно дерматологи, имеющие опыт применения системных ретиноидов и знающие о риске тератогенности препарата.
Капсулы принимаются во время еды, один или два раза в сутки.
Ввиду отсутствия данных об эффективности и безопасности препарата у данной группы прием препарата Роаккутан детям в возрасте до 12 лет не рекомендуется.
Взрослые, включая подростков и пожилых пациентов
Лечение Роаккутаном следует начинать с дозы 0,5 мг/кг в сутки. Терапевтическая эффективность Роаккутана и его побочные действия зависят от дозы, которые могут отличаться у разных больных. Поэтому в ходе лечения важно индивидуально подбирать дозы. Для большинства пациентов доза колеблется от 0,5 до 1,0 мг/кг массы тела в сутки.
Частота долгосрочной ремиссии и профилактика рецидивов оптимальны при использовании курсовой дозы 120-150 мг/кг (на курс лечения), поэтому продолжительность терапии у конкретных больных меняется в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне часто удается добиться за 16-24 недели лечения.
У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения в той же суточной и кумулятивной дозе Роаккутана, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше, чем после окончания этого срока.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки), и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой (но не более максимальной суточной дозы 1 мг/кг).
Суточную дозу следует округлять в меньшую сторону до ближайшего меньшего количества целых капсул.
У пациентов, очень плохо переносящих рекомендованную дозу, лечение можно продолжить в меньшей дозе, однако проводить его дольше. У таких пациентов лечение следует проводить максимальной переносимой дозой.
Побочные действия
Большинство побочных действий Роаккутана зависят от дозы. Обычно побочные действия носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), и глаз (конъюнктивит).
Противопоказания
— беременность, период лактации
— повышенная чувствительность к препарату или его компонентам
— сопутствующая терапия тетрациклинами
— детский и подростковый возраст до 12 лет
Препарат Роаккутан противопоказан женщинам детородного возраста, при отсутствии удовлетворенности критериям созданной компанией-производителем «Программы предохранения от беременности», направленной на предупреждение о тератогенности препарата и подчеркивание абсолютно обязательного использования надежных мер контрацепции женщинами детородного возраста (см. раздел «Особые указания»).
Лекарственные взаимодействия
Из-за возможного усиления симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного назначения Роаккутана и препаратов, содержащих витамин А.
Поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с Роаккутаном противопоказано.
В период приема препарата Роаккутан следует избегать использования кератолитических средств или эксфолиантов ввиду повышенного риска раздражения кожи.
Особые указания
ВНИМАНИЕ! Препарат Роаккутан является тератогенным!
Программа предохранения от беременности.
Изотретиноин противопоказан женщинам, способным к деторождению, в случае если не выполняются условия Программы предохранения от беременности:
— у пациентки тяжелая форма акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов); акне, не поддающиеся другим видам терапии;
— пациентка ознакомлена и понимает информацию о наличии тератогенного риска;
— пациентка понимает необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;
— пациентка понимает необходимость и использует эффективные методы контрацепции, без перерывов, в течение одного месяца до начала лечения препаратом Роаккутан, во время лечения и в течение 1 месяца после его окончания. Пациентка использует не менее одного, предпочтительно два эффективных метода контрацепции, включая барьерный метод;
— при наличии аменореи: несмотря на наличие аменореи, пациентка выполняет все рекомендации по предохранению от беременности;
— пациентка должна быть способна применять эффективные методы контрацепции;
— пациентка должна осознавать потенциальные последствия наступления беременности во время лечения препаратом Роаккутан и необходимость немедленного обращения к врачу в случае риска наступления беременности;
— пациентка должна понимать и принимать необходимость проведения теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через 5 недель после окончания терапии;
— пациентка должна осознавать наличие риска и необходимость мер предосторожности, связанные с использованием изотретиноина.
Использование противозачаточных средств по вышеприведенным указаниям во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенесших гистерэктомию), аменореи или которые сообщают, что не ведут половую жизнь (за исключением весомых причин, подтвержденных врачом, назначающим лечение препаратом Роаккутан).
Врач, выписывающий препарат, должен быть уверен, что:
— пациентка выполняет все перечисленные условия для предохранения от беременности, а также подтверждает адекватное понимание такой необходимости;
— пациентка понимает и осознает необходимость вышеперечисленных условий;
— пациентка использует эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до начала лечения препаратом Роаккутан, во время лечения и в течение минимум 1 месяца после его окончания;
— получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через 5 недель после окончания терапии. Даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать.
Пациентам должна быть предоставлена исчерпывающая информация о мерах предохранения от беременности и эффективных методах контрацепции.
Пациентка должна использовать не менее одного, предпочтительно два эффективных метода контрацепции, включая барьерный метод, в течение одного месяца до начала лечения препаратом Роаккутан, во время лечения и в течение 1 месяца после его окончания, даже при наличии аменореи.
Тест на беременность
В соответствии с существующей практикой, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 мME/мл следует проводить в первые 3 дня менструального цикла:
— для исключения возможной беременности до начала применения контрацепции результат и дата первоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом. У пациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 недели после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции;
— тест на беременность проводят в день назначения препарата Роаккутан или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Результаты тестирования следует регистрировать. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающим эффективную контрацепцию не менее 1 месяца до начала терапии препаратом Роаккутан.
— пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствии с местной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла. При наличии показаний тест на беременность проводится в день визита или за 3 дня до визита к врачу, результаты теста должны быть зарегистрированы.
— через 5 недель после окончания терапии проводится тест для исключения беременности.
Ограничения при выписывании рецепта и отпуске препарата из аптек
Рецепт на Роаккутан женщине, способной к деторождению, может быть выписан только на 30 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом. Рекомендуется тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата проводить в один день.
Выдачу препарата Роаккутан в аптеке следует осуществлять только в течение 7 дней с момента выписки рецепта.
Пациенты мужского пола
Существующие данные свидетельствуют о том, что у женщин экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих Роаккутан, не достаточна для появления тератогенных эффектов.
Мужчинам следует исключать возможность приема препарата другими лицами, особенно женщинами.
Дополнительные меры предосторожности
Пациенты должны быть проинструктированы о запрете передачи препарата другим лицам.
Во избежание случайного воздействия препарата на организм других людей, у пациентов, которые получают или незадолго до этого (1 месяц) получали Роаккутан, нельзя брать донорскую кровь.
Чтобы помочь врачам, фармацевтам и больным избежать риска воздействия препарата Роаккутан на плод, компания-производитель создала «Программу предохранения от беременности», направленную на предупреждение о тератогенности препарата и подчеркивание абсолютно обязательного использования надежных мер контрацепции женщинами детородного возраста. Полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предотвращению беременности необходимо предоставлять всем без исключения пациентам, как мужчинам, так и женщинам.
В редких случаях у больных, получавших Роаккутан, описаны депрессия, психотическая симптоматика и суицидальные попытки. Хотя их причинная связь с применением препарата не установлена, необходимо соблюдать особую осторожность у больных с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет возникновения депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако отмена препарата Роаккутан может не приводить к исчезновению симптомов и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у специалиста.
Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7-10 дней без коррекции дозы препарата.
Следует ограничивать воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF (sun protection factor).
Следует избегать проведения глубокой дермоабразии больным, получающим Роаккутан, а также в течение 5-6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах. В ходе лечения Роаккутаном и в течение 5-6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска развития рубцов.
Пациентам, получающим Роаккутан, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых в начале терапии.
В ходе постмаркетингового наблюдения при применении препарата Роаккутан
описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Пациентов следует предупредить о возможных признаках и симптомах, вести тщательное наблюдение и, при подозрении на развитие серьезных реакций, отменить препарат.
Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали после предшествующего наружного применения ретиноидов. Аллергические реакции со стороны кожи были нечастыми. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.
Нарушения со стороны органа зрения
Сухость конъюнктивы глаз, помутнения роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата искусственной слезы. Дискомфорт при ношении контактных линз может потребовать ношения очков в период лечения.
У некоторых пациентов может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, иногда развивающееся внезапно. Пациентов, предъявляющих жалобы на зрение, следует направить к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Роаккутана.
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
На фоне приема Роаккутана возможны боли в мышцах и суставах, увеличение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки. В некоторых случаях возможно прогрессирование с развитием угрожающего жизни рабдомиолиза.
Через несколько лет после применения препарата Роаккутан для лечения дискератозов при общей курсовой дозе и продолжительности терапии, значительно выше рекомендованных для терапии акне, развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Поэтому при назначении препарата любому пациенту следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.
Доброкачественная внутричерепная гипертензия
Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»), в т.ч. при сочетанном применении с тетрациклинами. Признаки и симптомы доброкачественной внутричерепной гипертензии включают головную боль, тошноту и рвоту, нарушения зрения и отек соска зрительного нерва. У таких пациентов следует немедленно отменить Роаккутан.
Нарушения со стороны печени
Рекомендуется контролировать функцию печени до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если активность печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.
Наличие почечной недостаточности не оказывает влияния на фармакокинетику изотретиноина. Несмотря на это рекомендуется начинать лечение с малой дозы, постепенно титруя до максимально переносимой дозы.
Следует определять также концентрацию липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение концентрации триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом. При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Роаккутан следует отменить.
На фоне приема препарата Роаккутан наблюдались случаи развития воспалительных заболеваний кишечника (включая региональный илеит). У пациентов с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Роаккутан.
В состав препарата Роаккутан входит фруктоза. Не следует назначать препарат при наличии у пациента непереносимости фруктозы.
Пациенты с высоким риском
Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Роаккутаном может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и/или липидов. Описаны случаи повышения уровня сахара в крови натощак, а также развитие сахарного диабета.
Беременность является абсолютным противопоказанием для лечения изотретиноином. Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 1 месяца после завершения терапии. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает Роаккутан или спустя 1 месяц после прекращения лечения, существует высокий риск тяжелых пороков развития плода.
Тяжелые пороки развития плода включают нарушения со стороны центральной нервной системы (гидроцефалия, пороки развития мозжечка, микроцефалия), пороки развития лица (волчья пасть), аномалии наружного уха (микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), микрофтальмию, сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефекты перегородок), пороки развития вилочковой железы, патологию паращитовидных желез. Кроме того, увеличивается риск самопроизвольных выкидышей.
При возникновении беременности врач и пациентка должны обсудить целесообразность ее сохранения.
Поскольку изотретиноин обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что он попадает в грудное молоко. Из-за возможных побочных действий Роаккутан нельзя назначать кормящим матерям.
Способность к деторождению
В терапевтических дозах изотретиноин не оказывает влияния на количество, состав семенной жидкости и на подвижность сперматозоидов, а также не оказывает влияния на процесс формирования и развития эмбриона.
Особенности влияния на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами
Поскольку у некоторых пациентов может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется и после окончания терапии, пациентов следует информировать о возможности внезапного развития этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время. В связи с имеющимися редкими случаями развития сонливости и головокружения, пациентам следует рекомендовать воздерживаться от вождения, а также от других активностей, при выполнении которых пациенты могут подвергаться риску.
Передозировка
Симптомы: признаки гипервитаминоза А (манифестация проявляется в виде сильной головной боли, тошноты или рвоты, сонливости, повышенной чувствительности и прурита).
Лечение: в первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка. Симптомы передозировки являются обратимыми и не требуют специального лечения.
Форма выпуска и упаковка
По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой.
По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
В оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 ºС, в защищенном от света и влаги месте.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.