Сульфат железа как усваивается

Эффективность и переносимость препаратов железа. Что важнее? Существует ли оптимальное решение?

Опубликовано в журнале:
Поликлиника 2/2014

Н.И. Стуклов, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии РУДН, руководитель курса гематологии и клинической базы кафедры
М.Ю. Кунина, врач гематолог ООО Клиники «Будь здоров»
Е.Н. Семенова, учебный мастер кафедры госпитальной терапии РУДН Эффективность терапии железодефицитной анемии определяется не только биодоступностью железа из препарата, но также зависит от приверженности к лечению самого больного, на что существенным образом влияет переносимость препарата и стоимость лечения. Эффективность препаратов, содержащих двухвалентное железо доказана в многочисленных исследованиях (степень доказательности 1А) и не вызывает сомнения. Препараты на основе трехвалентного железа лучше переносятся, но не всегда эффективны и требуют более длительных курсов лечения. Благодаря уникальному составу (глюконат железа II + глюконат меди + глюконат марганца), препарат Тотема («Laboratoire Innotech International», Франция) позволяет быстро восстанавливать концентрацию гемоглобина и депо железа и при этом обладает хорошей переносимостью. Более того, Тотема может применяться в более низких дозах, чем сульфат железа без потери эффективности лечения. Медь и марганец входят в активные центры белков, обеспечивающих активный транспорт железа в кишечнике и быструю утилизацию, поступившего в кровь железа, тканями. Они входят в состав основных белков антиоксидантной защиты. Также марганец участвует в синтезе гемоглобина, регулирует поступление железа в митохондрии. Сравнение результатов трех мета-анализов показало, что Тотема обладает лучшей переносимостью (частота побочных эффектов 10,4%), чем сульфат железа II (34,1% и 20,4%; р

Источник

Нежелательные эффекты сульфата железа в акушерской, педиатрической и терапевтической практике

Adverse effects of iron sulfate in obstetrics, pediatrics and therapeutics

Iron deficiency anemia is a frequent condition in children, pregnant women, people of middle and old age. Although mild forms of anemia often exist almost without symptoms, neglect of this condition leads to severe complications, reduces the quality and length of life. For treatment of iron deficiency anemia must use effective and safe iron-containing drugs. This article analyzes the safety of the various generations of iron-containing products and contains the latest findings from clinical studies on adverse effects of outdated pharmaceuticals based on iron sulphate.

Введение

Анализ физиологического контекста транспорта кислорода в организме [6] указывает на несколько возможных механизмов возникновения анемии (т. е., с физиологической точки зрения, функционального дефицита кислорода): дефицит железа, нарушения биосинтеза гема, нарушения образования эритроцитов (эритропоэза), слишком быстрое разрушение эритроцитов (гемолиз), кровопотери, которые неизбежно ведут к потере эритроцитов, и т. д. Анемия также часто наблюдается у пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями [7].

Установление у пациента железодефицитного состояния требует назначения специальных железосодержащих препаратов. Достаточно популярным заблуждением касательно препаратов железа является утверждение о том, что препарат для лечения ЖДА просто должен содержать железо и не важно в какой форме. В современной фармакологии известны по меньшей мере три поколения железосодержащих препаратов. Особо следует отметить, что использование устаревших форм железа 1-го поколения, таких как неорганические сульфат, хлорид, гидроксид, сопряжено со значительными побочными эффектами. В настоящей статье разбираются основы фармакологии препаратов железа.

Устаревшие фармакологические формы железа

Среди различных форм железа сульфат отличается максимальной токсичностью [8]. В 1991 г. Академия токсикологии США сообщила о 3578 случаях отравления сульфатом железа у детей до 6 лет, при этом летальность составила 25 %. Конечно же, в данном случае речь идёт о сверхвысоких дозах сульфата железа (граммы). Однако, как показывают цитируемые ниже исследования, токсические эффекты сульфата железа наблюдаются и при гораздо меньших дозах.

Сульфат железа является жёстким раздражителем ЖКТ, вызывающим интенсивное слущивание и некроз эпителия кишечника. Изучение 6 здоровых добровольцев показало, что даже однократный приём сульфата железа в дозе 80 мг приводит к оксидативному повреждению тонкого кишечника [18]. При приёме сульфата железа отмечено угнетение выработки защитной слизи желудка [19]. Исследование 36 биопсий ЖКТ от пациентов, получавших сульфат железа, выявило, что 89 % биопсий показали наличие железистых отложений на эпителии ЖКТ, 83 % биопсий показали наличие язвенных повреждений мукозного слоя [20].

Вследствие того что сульфат железа вызывает сильное раздражение и в некоторых случаях ожог ЖКТ, такая «терапия» может приводить к усилению кровоточивости слизистой ЖКТ и дальнейшим потерям железа через микрокровоизлияния. Особенно опасны такие кровоизлияния у лиц пожилого возраста, так как провоцируют тяжёлую анемию.

Исследование таких гепатоцитотоксичных веществ, как доксорубицин, бутилгидропироксид, сульфат железа и сульфамаксол, показало, что все эти агенты ухудшают выживаемость клеток, снижают уровни АТФ, лактатдегидрогеназы, каспазы, аспартаминотрансферазы, глутаматдегидрогеназы [21].

Клиническое исследование 150 беременных женщин со сроком 16-20 недель показало, что сульфат железа часто вызывает диарею и боли в эпигастрии. Этот эффект зависит от дозы [22]. Тошнота, рвота и запоры при применении витаминно-минеральных комплексов с сульфатом железа приводили к тому, что многие женщины переставали принимать такие препараты. Наблюдение за 453 женщинами, принимавшими препараты железа во II и III триместре беременности, показало, что сульфат железа обладал наибольшим количеством побочных эффектов, включая запоры и тошноту: по этой причине 83 женщины прекратили приём препарата [23].

В свете результатов многочисленных исследований, цитированных выше, весьма неубедительно выглядят заявления, что «железа сульфат представляет собой эталонное по эффективности и безопасности средство, предназначенное для профилактики как латентно протекающей, так и явной железодефицитной анемии». Во-первых, как таковая профилактика ЖДА отменена достаточно давно даже на уровне ВОЗ и в настоящее время считается нарушением ведения пациентов. Во-вторых, подобного рода высказывания никогда, как правило, не подтверждаются даже цитированием каких-либо исследовательских публикаций.

Врождённые аномалии развития, пороки сердца, дисморфизм могут являться прямым следствием употребления сульфата железа во время беременности. Данные о тератогенном влиянии сульфата железа на развивающийся плод приведены в работе руководителя Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств В.К. Лепахина [24]. При проведении тестов по токсичности сульфата железа по системе GLP доза 50 %-ной летальности (LD50) для крыс при приёме сульфата железа per os составляет

Исследование эффектов сульфата железа на поведение взрослых крыс показало, что даже очень умеренные дозы (3 мг/кг в течение 5 дней) приводили к снижению неврологических показателей в тестах «лабиринт», «открытое поле» и в тестах на обучение. Исследование мозга животных показало значительное накопление неорганического железа в гипокампе и базальных ганглиях. Таким образом, даже умеренный приём сульфата железа коротким курсом нарушает защиту мозга от интоксикации неорганическим железом, что приводит к нарушениям поведения и изменению эмоционального фона вследствие развития неврологического дефицита [25].

Таким образом, к сульфату железа следует относиться как к потенциальному токсиканту. Вследствие высокой токсичности с 2009 г. в России более не регистрируются препараты для беременных, содержашие сульфат железа.

Фармакотерапия железодефицитных состояний

Очевидно, что патогенетической терапией ЖДА является использование препаратов железа. Однако, как показал проведённый нами ранее анализ [6], биологические функции железа могут тормозиться в отсутствие целого ряда микронутриентов (особенно Zn, Mn, Cu, Mo, Cr, I, витаминов С, В₂, В₆, Вс, В₁₂). Поэтому, для проведения наиболее успешной и безопасной фармакотерапии железодефицитных состояний, следует рассмотреть как взаимодействия между этими микронутриентами, так и наиболее приемлемые фармацевтические формы железа.

Во-первых, существует очевидный синергизм, т. е. повышение эффективности при совместном применении железа и указанных микронутриентов. В частности, аскорбиновая кислота более чем на 30 % активизирует всасывание препаратов железа. Поскольку такие витамины, как В₂, В₆, С, необходимые для поддержания функций железа, присутствуют в большинстве витамино-минеральных комплексов (ВМК), то терапию препаратами железа рекомендуется дополнять стандартными ВМК, произведёнными из высококачественных фармакологических субстанций.

Во-вторых, несмотря на синергизм между микроэлементами на уровне физиологических систем и конкретных белков, существует также определённый фармакокинетический антагонизм между железом, цинком, медью, молибденом и марганцем. Железо, медь, магний ухудшают всасывание цинка. Молибден увеличивает потерю меди с мочой, а цинк может конкурировать с медью за всасывание [27]. Из этих фармакокинетических антагонизмов ясно, что наиболее приемлем совместный приём железа, меди и марганца (фармакокинетический антагонизм минимален), а цинк и молибден следует принимать отдельно от железа, меди и марганца.

К сожалению, как видно из табл. 1 и 2, в большинстве препаратов используется сульфат железа, который отличается недостаточно высокой биоусвояемостью и, как было отмечено ранее, характеризуется многочисленными побочными эффектами. Поэтому в настоящее время ВОЗ настоятельно рекомендует беременным и детям, пациентам с патологией желудочно-кишечного тракта, пожилым людям с анемией употреблять препараты на основе глюконата, фумарата железа либо других безопасных органических солей железа [24]. Препараты на основе сульфата железа частично (категории пациентов: беременные, дети, страдающие заболеваниями ЖКТ) запрещены во Франции, Швеции, Швейцарии, Финляндии. С 2009 г. в России также запрещены к регистрации для использования у беременных препараты с сульфатом железа, так как он вызывает врождённые аномалии плода и желудочно-кишечные расстройства у беременных и у женщин с патологией ЖКТ [24].

В-пятых, препараты железа перорального введения более предпочтительны по сравнению с медикаментами парентерального введения. Терапевтический эффект от препаратов железа, назначаемых физиологически, т. е. per os, наступает несколько позже, чем при назначении внутривенно или внутримышечно, но побочные эффекты при назначении внутрь возникают существенно реже.

В-шестых, дозировка препарата имеет, естественно, большое значение для эффективности и безопасности терапии. В нормах РФ* 2008 г. при физиологическом течении беременности и при отсутствии анемии всем беременным во второй половине беременности начиная с 18-20-й недели рекомендуется приём препаратов железа в дозе 15-18 мг/сут, при установленной ЖДА потребление железа может быть выше (30-180 мг/сут).

Заключение

Вследствие дешевизны и инерции сульфат железа повсеместно используется в составе препаратов для терапии ЖДА и витаминно-минеральных комплексах. Однако накопленные данные о нежелательных эффектах приёма препаратов на основе сульфата железа приводят к тому, что мировое медицинское сообщество отходит от назначения сульфата железа беременным, поэтому устаревшие препараты на его основе наполняют российский рынок.

В настоящее время наблюдается отход от применения устаревших форм неорганического железа, вызывающих многочисленные нежелательные эффекты, прежде всего, диспептические. В педиатрии и в акушерстве особенно отмечается активный переход к использованию более безопасных и эффективных препаратов на основе органического железа (протеин сукцинилат, лактат железа, глюконат железа и др.). Определённый прогресс наблюдается и в сопровождении терапии железодефицитной анемии синергидными железу микронутриентами: медью, марганцем, витамином С, пиридоксином и др.

Источник

Формы железа в биологически активных добавках.

Железо – очень важный минерал, который необходим человеку в небольшом количестве. Он широко распространен в продуктах питания, включая такие продукты, как мясо, птица и рыба, а также сушеные фрукты, зерновые и зеленые овощи. Железо из растительных продуктов усваивается в два раза тяжелее, чем из продуктов животного происхождения. Среднее количество необходимого железа составляет от 10 до 20 мг в день.

Для чего нам необходимо железо?

Оно необходимо для производства гемоглобина, который позволяет красным клеткам передавать кислород тканям. Тяжелый или длительный дефицит железа – это главная причина анемии, которая, согласно мировой статистике, поражает приблизительно пять процентов женщин и два процента мужчин. Симптомы железодефицитной анемии включают легкую утомляемость, одышку при умеренных упражнениях и вялость.

Что же делать, если была диагностирована анемия?

Чаще всего врач прописывает соблюдение диеты и прием железосодержащих препаратов.

Но современный рынок просто изобилует различными средствами для профилактики и лечения железодефицитной анемии. На каком препарате остановиться?

Начнем с того, что есть лекарственные средства, содержащие терапевтические дозы железа. А есть биологически активные добавки, количество железа в которых определяется профилактической дозой.

В любом случае только врач может определять дозировку и длительность приема железосодержащих препаратов, основываясь на анализах крови и других лабораторных исследованиях.

В этой статье рассмотрим железосодежащие биологически активные добавки к пище.

Некоторые добавки содержат полипептиды их гемового железа или HIP, которое лучше усваивается, чем соли железа, такие как железа сульфат. Это было показано в исследовании, при котором и полипептиды HIP, и железа сульфат употреблялись во время завтрака. Предварительные данные свидетельствуют о том, что полипептиды HIP могут быть перенесены лучше, чем железа сульфат (Seligman, Nutrition Research 2000).

Железа протеин сукцинилат является типом железа, связанным с белком, который растворяется в кишечнике (где усваивается железо), но не растворяется в желудке, и, как выявлено, вызывает меньше раздражения желудка и при длительном сроке показывает лучшее содержание железа в организме, чем сульфат железа (Liquori, Интервал J Pharmacol Там Toxicol 1993).

Другая форма, карбонильное железо, представляет пониженный вред при случайной передозировке. Таким образом, карбонильное железо является компонентом, который содержится во многих добавках для детей, и родители малышей предпочитают именно эти добавки. Однако карбонильное железо требует соответствующей кислоты желудочного сока для усвоения. Поэтому его необходимо принимать во время еды и нельзя использовать с лекарствами, которые уменьшают кислоту желудочного сока.

Прием железосодержащих добавок во время еды может также помочь избежать желудочного расстройства. Хотя объединение добавки с едой может уменьшить усвоение железа, прием еды с продуктами, богатыми витамином C может восстановить этот эффект, так как витамин C повышает усвоение железа. Действительно некоторые железосодержащие добавки содержат витамин C как добавочный компонент для содействия усвоению.

Большим и существенным преимуществом карбонильного железа является практически полное отсутствие побочных эффектов, появляющихся при приеме обычного неорганического железа.

Часто возникает очень неприятный «железный» привкус, который может стать одной из причин отказа от железосодержащей добавки.

Карбонильное железо входит в состав препарата BoostIron™ (БустАйрон) и представляет собой 98% элементарного железа!

Для повышения его усвояемости в желудочно-кишечном тракте, в состав препарата добавлены витамин С, В12 и фолиевая кислота.

Само железо практически полностью усваивается организмом, не обладает токсичностью и не вызывает проблем кишечника, такие как запоры и диарея.

BoostIron™ рекомендован женщинам в период беременности для профилактики и комплексного лечения железодефицитной анемии, что еще раз говорит о его безопасности и эффективности.

Источник

Эффективность и безопасность препаратов трехвалентного железа в лечении железодефицитной анемии

Рассмотрено применение препаратов железа на основе гидроксид-полимальтозного комплекса в лечении железодефицитной анемии. Показано, то они сопоставимы по эффективности с солевыми препаратами железа, но при их использовании значительно реже возникают нежел

Application of iron preparations based on hydroxide-polimaltosis for complex treatment of iron-deficiency anemia is examined. It is stated that in terms of efficiency they can be compared with the salt preparations of iron, but with their use undesirable phenomena appears considerably more rarely.

В настоящее время фармацевтическая промышленность выпускает довольно большое количество препаратов железа для лечения железодефицитной анемии (ЖДА) и продолжается разработка новых препаратов. Возникла необходимость классифицировать препараты железа (рис. 1) и описать их свойства для того, чтобы облегчить выбор. В зависимости от способа введения в организм препараты железа делятся на пероральные и парентеральные (внутривенные, внутримышечные). Пероральные препараты могут содержать различные соли железа (молекулы небольшого размера) или гидроокись железа с полимальтозным комплексом (молекулы большого размера, более 50 кД). Пероральные препараты железа могут быть простыми, т. е. содержащими только соединение железа, или комбинированными с добавлением других веществ (аскорбиновой кислоты, фолиевой кислоты, витамина В₁₂, микроэлементов и других веществ). Комплексы железа для внутривенного введения могут содержать декстран (высокомолекулярный или низкомолекулярный), сахарозу или карбоксимальтозу.

Многие годы «золотым стандартом» среди пероральных препаратов железа являлся сульфат железа. Последний представляет собой солевой препарат железа, который недорог в производстве и, соответственно, имеет невысокую стоимость. Кроме того, оказалось, что сульфат железа обладает высокой всасываемостью в организме, которая выше, чем у глюконата, хлорида или фумарата железа. По этой причине в настоящее время выпускается большое количество препаратов железа, содержащих сульфат железа (Актиферрин, Гемофер пролонгатум, Сорбифер Дурулес, Тардиферон, Ферроплекс, Ферроградумет, Ферро-Фольгамма и др.) [1].

При использовании солевых препаратов железа возможно локальное раздражение слизистой оболочки желудка в месте растворения препарата и слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, где преимущественно происходит всасывание препарата. Процесс всасывания является пассивным, быстрым и дозозависимым. В связи с низкой молекулярной массой солевые препараты железа могут всасываться в большом количестве, приводя к опасным для организма концентрациям, что может вызвать интоксикацию и отравление. Диссоциация солей двухвалентного железа происходит в желудочно-кишечном тракте и сопровождается выделением свободных ионов железа. Следующим процессом метаболизма солевых препаратов железа является окисление, которое осуществляется также в желудочно-кишечном тракте и заключается в переходе двухвалентного железа в трехвалентное. Последнее поступает в кровь и в плазме связывается с транспортным белком — трансферрином и в виде этого комплекса (металлопротеина) направляется в костный мозг и органы депо железа (печень, селезенка). Возврат железа из этих органов осуществляется через лимфатическую систему. Нарушение процесса окисления приводит к высвобождению электронов, образованию свободных радикалов, активации перекисного окисления липидов, повреждению клеток паренхиматозных органов.

В процессе лечения ЖДА солевыми препаратами железа могут возникнуть следующие проблемы:

С целью преодоления указанных выше отрицательных свойств солевых препаратов железа и прежде всего улучшения переносимости был создан препарат железа на основе гидроксид полимальтозного комплекса (ГПК), который по своему строению молекулы напоминает молекулу ферритина [4] (рис. 2). Особенностями препаратов железа на основе ГПК являются: наличие в центральной части комплекса ядра из 260 атомов гидроокиси трехвалентного железа, содержание железа в котором составляет 27%, ядро окружено полимальтозой, молекулярная масса комплекса составляет 50 кД [5].

Препараты железа на основе ГПК обладают следующими свойствами и преимуществами перед солевыми препаратами железа [5]:

На сегодняшний день в арсенале врача имеются современные препараты трехвалентного железа на основе различных полисахаридных комплексов [1]: пероральные препараты железа на основе ГПК (Мальтофер, Мальтофер Фол, Феррум Лек); препараты железа на основе ГПК (Феррум Лек — раствор для внутримышечного введения); препараты железа на основе гидроксид сахарозного комплекса (Венофер — раствор для внутривенного введения); препараты железа на основе карбоксимальтозата (Феринжект) и другие.

Международной тенденцией является смена солевых препаратов железа на препараты железа на основе ГПК [6].

ЖДА — самое «благодарное» гематологическое заболевание и должна вылечиваться сразу и навсегда, что и наблюдается в большинстве случаев. Причинами неуспешного лечения ЖДА препаратами железа являются:

Лечение латентного дефицита железа (ЛДЖ), который рассматривается как предстадия ЖДА и характеризуется снижением запасов железа в депо при нормальной концентрация гемоглобина, проводится пероральными препаратами железа в 50-процентной дозировке в течение 2 мес [9]. Основная задача лечения ЛДЖ — пополнить запасы железа в депо и не дать этому состоянию перейти в ЖДА.

Лечение ЖДА осуществляется в 100-процентной расчетной дозировке [9, 10] солевыми препаратами, как рекомендуют эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (таблица) и национальные пособия для врачей. Препараты железа на основе ГПК назначают из расчета 5 мг/кг элементарного железа в сутки в 1–2 приема. Лечение должно быть длительным, 3–6 месяцев, так как излечением от ЖДА следует считать восполнение запасов железа в депо (может контролироваться по нормализации сывороточного ферритина) и преодоление тканевой сидеропении, но не нормализацию концентрации гемоглобина.

Особенностью лечения указанных двух форм дефицита железа (ЛДЖ и ЖДА) является длительное применение пероральных препаратов железа, при котором часто возникают указанные выше нежелательные явления [11].

Показано, что препараты железа на основе ГПК обладают сходной с сульфатом железа биодоступностью [12], обладают стабильной структурой молекулы, имеют контролируемую абсорбцию железа из комплекса [13]. Метаанализ сравнительных исследований [14] подтвердил одинаковую эффективность препаратов железа на основе ГПК и сульфата железа в лечении ЖДА.

В литературе имеется большое количество работ, в которых сравнивается эффективность и переносимость различных солевых препаратов железа и препаратов железа на основе ГПК. Однако лишь недавно были опубликованы результаты рандомизированных исследований, которые являются наиболее доказательными в медицине. Например, в работе B. Yasa и соавт. [15] проведено сравнение эффективности лечения ЖДА и переносимости препаратов железа. Больные были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа (52 пациента) получала лечение препаратом железа на основе ГПК в дозе 5 мг/кг в сутки в 1 прием, 2-я группа (51 больной) — сульфат железа в дозе 5 мг/кг в сутки в 2 приема. Эффективность лечения оценивали по приросту концентрации гемоглобина в двух точках — к концу 1-го и к концу 4-го месяцев лечения. Прирост концентрации гемоглобина у пациентов, которые получали препарат железа на основе ГПК, к концу 1-го и 4-го месяца в среднем составил 12 ± 9 и 23 ± 13 г/л соответственно (в обоих случаях р = 0,001 по сравнению с исходной концентрацией гемоглобина), а у пациентов, которые получали сульфат железа, — 18 ± 17 и 30 ± 23 г/л соответственно (в обоих случаях р = 0,001 по сравнению с исходной концентрацией гемоглобина). Статистически значимых различий между группами не получено. Переносимость препаратов оценивали с помощью регистрации нежелательных явлений (боли в животе, тошнота, запоры или сочетание этих симптомов). Нежелательные явления были зарегистрированы у 26,8% пациентов, которые получали препарат железа на основе ГПК, и у 50,8% пациентов, которые получали сульфат железа (р = 0,012).

Таким образом, препараты железа на основе ГПК сопоставимы по эффективности с солевыми препаратами железа, но при их использовании значительно реже возникают нежелательные явления, что обосновывает все возрастающий интерес врачей к препаратам этой группы.

Литература

* ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ,
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Источник