Статины как долго применять
Назначение адекватных доз статинов при ИБС
Ивашкин Владимир Трофимович, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Марат Владиславович Ежов сделает сообщение «Назначение адекватных доз статинов при ишемической болезни сердца (ИБС)».
Ежов Марат Владиславович, старший научный сотрудник:
— Большое спасибо, глубокоуважаемый Владимир Трофимович.
Уважаемые коллеги, мне очень приятно сегодня быть с вами и обсудить одну из самых актуальных и насущных тем в современной кардиологии «Применение статинов в адекватных дозах».
Статины прочно вошли в нашу жизнь. Они являются основой оптимальной медикаментозной терапии. Вначале было доказано, что они блокируют один из конечных этапов синтеза холестерина. Впоследствии классические крупные исследования продемонстрировали, что они снижают риск как сердечно-сосудистой смертности, так и общей смертности примерно на 30%.
Мы боремся за то, чтобы атеросклероз не прогрессировал. Стабилизация и даже регрессия атеросклероза возможна:
— если нам удается снизить холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) ниже 1,8 – 2 ммоль/л;
— при снижении уровня ХЛ ЛНП от исходного на 50%.
Необходимым условием предотвращения дестабилизации бляшки является применение статинов в адекватных/высоких дозах.
Результаты мета-анализа, где продемонстрировано, что снижения уровня ХЛ ЛНП более чем на 50% от исходного, можно добиться лишь с помощью максимальных доз «Аторвастатина» («Atorvastatin») и «Розувастатина» («Rosuvastatin»). «Аторвастатин» – левая часть слайда, «Розувастатин» – правая. Верхнюю «кривую» пересекают только те точки, которые соответствуют 80-ти мг «Аторвастатина» и 40-ка мг «Розувастатина».
Именно «Аторвастатин» имеет максимальную доказательную базу в отношении его пользы применения в высоких дозах (от 40-ка мг до 80-ти мг). Препарат в данных дозировках применялся при различных видах патологий. При остром коронарном синдроме (ОКС) больных, которые направлялись на эндоваскулярное вмешательство. Также при хронической ИБС, то есть подавляющего контингента больных.
Прежде чем говорить о максимальных дозах, я хотел бы процитировать относительно небольшое японское исследование «Establish». Наши коллеги из страны восходящего солнца очень оригинально доказали, что у больных с ОКС «Аторвастатин» даже в дозе 20 мг способствует регрессии атеромы уже через 6 месяцев лечения. На плацебо, естественно, отмечалось закономерное увеличение размеров бляшки.
Классическое исследование «Reversal» было опубликовано в 2005-м году. Оно продемонстрировало, что «Аторвастатин» через 18 месяцев у больных с ИБС влияет на уменьшение размеров коронарной атеромы.
По данным внутрисосудистого ультразвукового исследования размеры бляшки до лечения и после лечения. Отмечается уменьшение площади атеромы с 17 мм? до 7,3 мм?. Также увеличивается площадь просвета артерий.
В среднем по группе больных, которые получали «Аторвастатин», отмечена абсолютная стабилизация атеросклероза. В группе сравнения, которые получали стандартную терапию статинами (а именно «Правастатином» («Pravastatin») в дозе 40 мг), в среднем отмечалась прогрессия атеросклеротического поражения коронарных артерий.
В ноябре этого года в Америке на Сессии Американской Ассоциации сердца были представлены результаты исследования «Saturn», на котором я бы хотел остановиться более подробно. Большое количество российских центров также участвовало в этом исследовании, в том числе и наше учреждение.
Мы включили максимальное количество больных в России. Почти 3000 больных со стабильной ИБС и показаниями для коронарографии прошли отбор для того, чтобы в течение двух лет получать либо «Розувастатин» в дозе 40 мг, либо «Аторвастатин» в дозе 80 мг.
Когда мы включались в это исследование, у нас были опасения, так же как и у наших пациентов, как больные будут переносить препараты в максимальных дозировках на протяжении двух лет приема. Какие именно больные в итоге были рандомизированы. Те, у которых коронарная артерия имела стеноз до 55% и, соответственно, была техническая возможность для выполнения внутрисосудистого ультразвукового исследования.
Всего было рандомизировано 1300 больных. Далее началась основная фаза исследования. Хотелось бы сразу отметить, никаких серьезных побочных эффектов во всем мире зарегистрировано не было. Исследование было двойное, слепое. Ни мы, ни больные не знали, какой препарат получают пациенты.
Основные результаты исследования. Первичная конечная точка – это был общий объем атеромы, который определяется с помощью следующих подсчетов. Отношение площади атеромы к площади сосудов, в которых она находится, и умножить на 100%.
Изначально группы были сопоставимы по общему объему атеромы в процентах. Через 2 года лечения фактически изменений между группами не было. Регрессия атеромы в среднем была сопоставима между группами. Примерно на 1% она уменьшилась как на «Аторвастатине» (80 мг), так и на «Розувастатине».
Очень важно, что 63% больных на «Аторвастатине» и 68% больных на «Розувастатине» имели признаки регрессии атеросклеротической бляшки. Различие между группами недостоверно. При этом «Розувастатин» в большей степени снижал ХЛ ЛНП, но это не повлияло на результаты исследования.
Очень важно отметить (хотя твердые конечные точки не служили основным ориентиром в проведении этого исследования), что общее количество сосудистых осложнений было сопоставимо между группами и относительно невелико. Единичные смертельные исходы, инфаркта миокарда. Было показано, что максимальные дозы статинов приводят к максимальному снижению риска развития клинических событий.
Не было отличий в лечении более чем трех верхних границ нормы уровня трансаминаз. Креатин-киназы в 5 раз. Несколько чаще отмечались случаи новой протеинурии на «Розувастатине», что было ожидаемо. Примерно с одинаковой частотой больные прекращали лечение или участие в исследовании.
Таким образом, исследование «Saturn» продемонстрировало, что применение статинов в максимальной дозе у больных с хронической ИБС безопасно и эффективно в отношении стабилизации атеросклероза, достижения регрессии коронарной атеромы. В конечном итоге, снижения риска ССЗ. Хотя это не было основной целью исследования.
Уже на протяжении десятилетия итальянские авторы представляют результаты исследования «Армида» в том или ином варианте. В этом году был представлен мета-анализ всех исследований, где применялись статины в высоких дозах. В первую очередь, «Аторвастатина» в дозе 80 мг у больных перед эндоваскулярными вмешательствами.
Если незадолго до лечения с помощью катетерной техники больной получал «Аторвастатин» в дозе 80 мг, то у него по сравнению со стандартным режимом назначения статинов была существенно реже частота перипроцедурного инфаркта миокарда (которая оценивалась по увеличению МВ фракции креатин киназы). Через 30 дней реже на 44% частота развития смертельных исходов, инфаркта миокарда и реваскуляризации.
Но наиболее важно, что даже абсолютное сужение твердых точек до смертельных исходов и инфаркта миокарда было достоверно реже в группе больных, которые всего-навсего на несколько дней раньше начинают принимать статины в высоких дозах. Это очень важно. Большое количество ангиопластика и стентирования мы выполняем. Назначение за 2-3 дня «Аторвастатина» в дозе 80 мг может улучшать месячный прогноз у этих больных. Мне кажется, это достаточно простая рекомендация.
Если говорить более детально о вопросах безопасности, пожалуй, еще ранее на этот вопрос ответило исследование «TNT», где сравнивался «Аторвастатин» в минимальной и максимальной дозировке. Если не считать увеличения доли высокой частоты, увеличения уровня трансаминаз на максимальном уровне «Аторвастатина», то в основном нет никаких различий по случаю миопатии, по онкологии, если назначаем больному «Аторвастатин» в максимальной дозе.
Все, о чем я говорил выше, нашло отражение в Европейских рекомендациях по лечению дислипидемии. Диаграмма есть в открытом доступе. Эти рекомендации переведены и опубликованы в последнем номере журнала «Атеросклероз и дислипидемия». Я только хотел сказать, что если больной относится к категории очень высокого риска, теперь мы должны стремиться к уровню ХЛ ЛНП ниже 1,8 ммоль/л.
Соответственно, раньше считалось, что мы должны стремиться к менее 2,5 ммоль/л. Это для больных категории высокого риска.
Как обстоит дело со статинами в адекватных ли дозировках или вообще с их применением в нашей стране. До сих пор, к сожалению, актуальными остаются результаты программы «Oscar», которая была опубликована еще в 2006-м году. Было включено очень большое количество городов и пациентов.
Одна из основных целей – оценка назначения основных групп кардиологических препаратов. По данным этой программы статины у тех больных, которые должны были принимать, применялись примерно в 5% случаев. Изначально больные их принимали, но прекращали прием в основном из-за высокой для них стоимости терапии. Как будто бы их состояние не изменяется, никакого улучшения не почувствовали.
Несколько позже нашими учеными было проведено исследование «Атлантика», в котором сравнивали разные схемы назначения статинов. Минимальная дозировка «Аторвастатина» 10 мг или титрация воспроизведенного «Аторвастатина» до 80 мг. Или обычная терапия.
Важный результат был продемонстрирован. Группа B: отмечено, что 70% больных, у которых происходила титрация «Аторвастатином», достигали целевых значений ХЛ ЛНП, которые были приняты на тот момент. Тогда как, если мы назначаем «Аторвастатин» в обычной дозе или просто стандартная схема лечения – эффект не тот, который бы нам хотелось.
В исследовании «Pure», которое было впервые представлено в этом году на Европейском Съезде кардиологов в Париже, оценивали частоту применения основных групп препаратов в разных странах. В зависимости от дохода на душу населения. Было обследовано 154 тысячи пациентов из популяции 17-ти стран. Из них около 6000 уже в прошлом перенесли какие-то коронарные события. Около 2000 больных имели в прошлом инсульт.
Около 8000 пациентов, которые включены были в это исследование, были обязаны принимать основные классы препаратов. Что на самом деле. Частота назначения антиагрегантов, статинов и антигипертензивных препаратов в странах с высоким доходом достаточно высокая. Но она далека от 100%.
Дальше идет критическое снижение применения всех групп препаратов. В странах с доходами выше среднего антиагреганты 25%, статины 17,6%. Чуть лучше ситуация для антигипертензивных средств. В странах с низким уровнем дохода и ниже среднего мы видим, насколько совпадают результаты такого крупного исследования с результатами исследования «Oscar», которое было проведено в нашей стране под руководством Светланы Анатольевны Шальновой. 4,3% статинов получают больные.
Салим Юсуф, выдающийся современный эпидемиолог, буквально восклицал, когда представлял доклад. «Существуют недорогие, доступные лекарства. И глобальная трагедия в том, что 80% больных во всем мире их не получают».
Наша задача заключается в том, чтобы больные не просто получали основные классы препаратов (мы сейчас говорим о статинах), но получали в адекватных высоких дозировках. Только благодаря такому режиму их применения мы можем добиться стабилизации, даже регрессии процесса коронарных артерий.
Статины как долго применять
Опыт выступлений с докладами, посвященными использованию одного из наиболее широкоприменяемых на сегодняшний день (и первого по объемам продаж) классов лекарственных средств – статинов, дал автору возможность оценить набор вопросов, которые в том или ином виде задаются в самых разных аудиториях. Настоящая работа – попытка сформулировать ответы на наиболее частые из них.
К какому классу препаратов относятся статины?
Ответ на этот вопрос кажется очевидным. Девять из десяти врачей немедленно ответят, что статины – это холестеринснижающие средства. Несколько меньшее их число, но также весьма значительное вспомнит, что статины ингибируют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, превращающий ацетил-КоА в мевалоновую кислоту – вещество, из которого через ряд превращений и образуется холестерин. Этот процесс идет внутри клеток, наиболее активно – в гепатоцитах. Следствием ингибирования внутриклеточного синтеза холестерина является снижение его уровня в клетке. Потребность в нем клетка удовлетворяет за счет увеличения захвата холестерина из крови, где его концентрация, соответственно, снижается. Суть вопроса, однако, не в этом. Существует значительное количество других гиполипидемических лекарств, применение которых, тем не менее, не приводит к увеличению продолжительности жизни больных группы высокого риска. Статины отличаются тем, что снижают риск неблагоприятных исходов атеросклероза. С этой точки зрения показанием для назначения статина является не уровень липидов, а уровень риска.
Это ключевое различие между статинами и другими средствами, корректирующими липидный обмен, дает иногда основание рассматривать статины как отдельный класс лекарств.
Все же для удобства статины чаще всего называют липидснижающими средствами.
Надо ли назначать статины при нормальном уровне липидов и до какого уровня липиды следует снижать?
Назначение статинов, по современным представлениям, показано тем больным, у которых имеется повышенный риск развития неблагоприятных исходов атеросклероза. Статины высокодостоверно и существенно уменьшают этот риск. При этом уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) совсем не обязательно должен быть повышенным. Или, другими словами, при более высоком риске к уровню ЛПНП предъявляются более жесткие требования.
В разных странах к этой проблеме относятся по-разному. Так, в США сегодня преобладает тактика более агрессивного снижения уровня ЛПНП. В группах высокого риска (риск смерти от осложнений ИБС > 20 % за 10 лет), по мнению американских экспертов, следует добиваться уровня ЛПНП Миопатия – общее название для любого заболевания мышц. Может быть врожденной и приобретенной, наблюдаться уже при рождении или проявляться в течение жизни.
Миалгия – боль или мышечная слабость, не сопровождающаяся повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК). Синдром полностью проходит через 2–3 недели после отмены статинов.
Миозит – мышечные симптомы, сопровождающиеся повышением КФК.
Рабдомиолиз – мышечные симптомы, характеризующиеся значительным повышением уровня КФК (обычно более чем в 10 раз), возрастанием уровня креатинина крови. Обычно рабдомиолиз сопровождается появлением мочи коричневого цвета, миоглобинурией. Последняя вызывает острую почечную недостаточность и в значительных случаях влечет за собой гибель больного. Диагноз может быть подтвержден биопсией мышц.
На фоне статинов может встречаться весь спектр мышечных поражений – от миалгий до рабдомиолиза.
У каких больных следует ожидать побочных эффектов?
Миотоксическое действие статинов зависит от концентрации препарата в крови и связано с состояниями, ее повышающими.
Этими факторами являются возраст (особенно старше 80 лет, у женщин чаще, чем у мужчин), пониженное питание, сочетанные заболевания (например, почечная недостаточность, в особенности вследствие сахарного диабета, или печеночная недостаточность), полипрогмазия, послеоперационный период, избыточное употребление алкоголя и грейпфрутового сока.
Ряд лекарств существенно увеличивает риск осложнений. Это фибраты (в особенности гемфиброзил), никотиновая кислота, циклоспорин, противогрибковые препараты (азолы), антибиотики-макролиды, верапамил, амиодарон.
Теоретически определенные особенности отдельных статинов также могут иметь значение. Это липофильность, степень связывания с белками плазмы крови, потенциальное взаимодействие с другими препаратами (особенно через систему цитохрома Р450 CYP3A4). В эксперименте наибольшим миотоксическим действием обладают липофильные статины.
Гидрофильные статины практически не могут проникать в клетки за счет пассивной диффузии. В то же время в гепатоциты они включаются за счет активного транспорта, например с помощью транспортирующего органические анионы полипептида С. В эксперименте липофильные статины – аторвастатин, симвастатин и ловастатин, в отличие от гидрофильного правастатина, больше повреждали мышечные клетки и вызывали большее увеличение уровня КФК.
Церивастатин – наиболее липофильный статин, и, возможно, именно этот факт обусловил большое количество случаев рабдомиолиза при его применении, повлекшее отзыв препарата с рынка и прекращение его производства.
Комбинация статинов с другими гиполипидемическими препаратами
Еще одна возможность для проявления неблагоприятных эффектов лечения – комбинированное применение статинов с другими лекарствами, обладающими гиполипидемическим действием. Широкое использование (особенно в западных странах) такой комбинации вытекает из современных представлений о необходимости интенсивного снижения уровня липидов. Сегодня, согласно некоторым рекомендациям, у больных с высоким риском осложнений атеросклероза ЛПНП снижать до уровня менее 1,8 ммоль/л. В этих рекомендациях прямо сказано, что для достижения такого уровня часто приходится применять комбинированную терапию. Для комбинированной терапии используется сочетание с никотиновой кислотой, ингибитором адсорбции холестерина в кишечнике эзетемибом. Комбинация статинов с никотиновой кислотой используется достаточно редко из-за большого количества побочных эффектов последней. Описаны лишь единичные случаи рабдомиолиза при использовании ее в сочетании с ловастатином.
Использование комбинации с эзетимибом пока не приводило к серьезным побочным эффектам.
Для дополнительного снижения уровня триглицеридов, в особенности у больных сахарным диабетом, часто используют комбинацию статинов и фибратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 CYP3A4.
Наиболее рискованным является сочетание статинов с гемфиброзилом. Именно сочетание церивастатина с гемфиброзилом стало причиной большого количества миотоксических побочных реакций. Гемфиброзил подвергается интенсивному глюкуронированию с помощью глюкуронилтрансферазы, в частности ее изоформ UGT1A1 и UGT1A3, которые также участвуют в глюкуронировании статинов. Глюкуронидация – основной способ для элиминации активных метаболитов статинов.
Другой фибрат – фенофибрат – взаимодействует с двумя другими изоферментами – UGT1A9 и UGT2B7, следовательно, потенциальный риск его взаимодействия со статинами ниже.
Следует иметь в виду, что частота осложнений все же весьма невелика, поэтому для запрета таких комбинаций пока нет оснований. Однако следует помнить о возможности описанного взаимодействия и более тщательно наблюдать за такими больными.
Что делать, если миотоксическое действие статинов обнаружено или подозревается?
Необходимые действия врача в этой ситуации суммированы в таблице.
Естественно, тема лечения больных атеросклерозом статинами столь обширна, что в рамках такой небольшой статьи невозможно ответить на все возникающие у врача вопросы. Более того, количество публикаций, касающихся этого класса лекарств, лавинообразно нарастает, а некоторые вопросы еще ждут своего решения.
Все же можно с некоторым удовлетворением констатировать, что в нашей стране число больных, принимающих статины, растет с каждым годом. Мы надеемся, что настоящая публикация поможет усилить эту тенденцию.
Литература
Статины — длительность приема и снижение сердечно-сосудистого риска
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Введение
Читайте в новом номере
Гиперлипидемия — один из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Согласно европейским и российским рекомендациям лекарственными средствами первой линии для лечения гиперлипидемии, продемонстрировавшими свою эффективность в способности снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, являются статины. Назначение адекватной гиполипидемической терапии способствует замедлению прогрессирования атеросклероза и, как следствие, предотвращению развития ССЗ, инвалидизации пациентов, а также снижению частоты повторных госпитализаций с целью реваскуляризации миокарда, однако во многом успех применения статинов зависит от приверженности пациента лечению. Один из самых эффективных, изученных, назначаемых и продаваемых препаратов данного класса — аторвастатин. В данной работе представлен обзор клинических исследований эффективности аторвастатина. Многочисленные крупномасштабные клинические испытания (GREACE, TNT, MIRACL, AVERT и др.) показали эффективность оригинального аторвастатина в первичной и вторичной профилактике ССЗ. Рассмотрены аспекты применения аторвастатина у коморбидных пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертонией, хронической болезнью почек, острым нарушением мозгового кровообращения. Авторы также приводят данные исследований безопасности аторвастатина в настоящее время, в которых оригинальный аторвастатин убедительно демонстрирует безопасность и хорошую переносимость в дозах от 10 до 80 мг.
Ключевые слова: статины, гиперлипидемия, сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистый риск.
Для цитирования: Сергиенко И.В., Прус Ю.А. Статины — длительность приема и снижение сердечно-сосудистого риска. РМЖ. 2021;1:25-28.
Statins: treatment duration and cardiovascular risk reduction
National Medical Research Center of Cardiology, Moscow
Hyperlipidemia is one of the leading risk factors of cardiovascular diseases. According to European and Russian clinical guidelines, statins are the first-line therapies for hyperlipidemia. These agents have demonstrated their efficacy to reduce cardiovascular morbidity and mortality. Adequate lipid-lowering treatment inhibits the progression of atherosclerosis and, therefore, prevents cardiovascular disorders and disability and reduces the rate of re-hospitalizations for myocardial revascularization. However, treatment success largely depends on adherence. Atorvastatin is one of the most effective, well-studied, most prescribed, and most sold drugs of this class. This paper reviews clinical studies on the efficacy of atorvastatin. Many large-scale clinical trials (GREACE, TNT, MIRACL, AVERT etc.) have demonstrated the efficacy of original atorvastatin for the primary and secondary prevention of cardiovasc ular diseases. The use of atorvastatin in comorbid patients with diabetes, hypertension, chronic kidney disease, and stroke is addressed. The authors also discuss the studies on atorvastatin safety. Ample evidence suggests that original atorvastatin is safe and well tolerated at doses of 10–80 mg.
Keywords: statins, hyperlipidemia, cardiovascular diseases, cardiovascular risk.
For citation: Sergienko I.V., Prus Yu.A. Statins: treatment duration and cardiovascular risk reduction. RMJ. 2021;1:25–28.
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему являются ведущей причиной смертности во всем мире. Так, в РФ смертность от ССЗ в 2017 г. составила 587,6 случая на 100 тыс. населения при первичной регистрации 4 млн 706 тыс. пациентов с болезнями системы кровообращения [1].
Глобальное бремя ожирения, сахарного диабета (СД), метаболического синдрома и гиперлипидемии постоянно увеличивается и может стать самой крупной из известных неинфекционных пандемий, что впоследствии приведет к огромному росту атеросклеротических ССЗ. Развитие ССЗ в значительной степени зависит от модифицируемых факторов риска, однако в клинической практике зачастую не прилагается достаточно усилий для нормализации массы тела, коррекции уровня глюкозы крови, а также уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП).
Гиперлипидемия — один из ведущих факторов риска развития ССЗ. Согласно европейским и российским рекомендациям лекарственными средствами первой линии для лечения гиперлипидемии, продемонстрировавшими свою эффективность в способности снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, являются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент A редуктазы [ГМГ-КоА-редуктазы]) [2, 3].
Назначение адекватной гиполипидемической терапии способствует замедлению прогрессирования атеросклероза и, как следствие, предотвращению развития ССЗ, инвалидизации пациентов, а также снижению частоты повторных госпитализаций с целью реваскуляризации миокарда, однако во многом успех применения статинов зависит от приверженности пациента лечению.
Аторвастатин (Липримар) — синтетический препарат из группы статинов, утвержденный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration) в 1996 г. Он является одним из самых эффективных, изученных, назначаемых и продаваемых препаратов данного класса. Аторвастатин конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, превращающую 3-гидрокси-3-
метилглютарил-КоА в мевалонат, и тем самым снижает выработку холестерина в печени. Кроме этого, аторвастатин также увеличивает количество рецепторов ХС ЛПНП на поверхности клеток печени.
Аторвастатин одобрен для лечения взрослых с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной), смешанной дислипидемией, гипертриглицеридемией, первичной дисбеталипопротеинемией, гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а также у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, в случае невозможности достижения целевых значений ХС ЛПНП на фоне диеты [4]. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, изолированной гипертриглицеридемией и несемейной гиперхолестеринемией данный представитель класса статинов снижает уровень общего холестерина, ХС ЛПНП, аполипопротеина, холестерина липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов при одновременном повышении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень холестерина липопротеидов промежуточной плотности.
Многочисленные крупномасштабные клинические испытания (GREACE, TNT, MIRACL, AVERT и др.) неоднократно продемонстрировали эффективность оригинального аторвастатина в первичной и вторичной профилактике ССЗ [5–8]. Так, аторвастатин используется для первичной профилактики у пациентов без ишемической болезни (ИБС), а также у больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа без ИБС, но с несколькими факторами риска развития ССЗ, для снижения риска инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, стенокардии и оперативного лечения ИБС. Данный препарат показан пациентам с ИБС в качестве вторичной профилактики для предотвращения нефатального ИМ, фатального и нефатального инсульта, процедур реваскуляризации, госпитализаций по поводу застойной сердечной недостаточности и стенокардии [4].
Согласно современным рекомендациям терапия аторвастатином должна проводиться у пациентов неопределенно долго. Титрование доз препарата проводится до достижения целевых значений ХС ЛПНП при условии отсутствия побочных эффектов. Имеющиеся в настоящее время рекомендации предлагают терапию аторвастатином умеренной интенсивности (10–20 мг) или высокой интенсивности (40–80 мг), в зависимости от того, какой риск сердечно-сосудистых осложнений имеется у пациента [2, 3, 9]. Так, статины умеренной интенсивности должны снижать уровень ХС ЛПНП примерно на 30–50%, в то время как дозы высокой интенсивности — более чем на 50%. Снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождается снижением риска развития сердечно-сосудистых событий примерно на 20%, а дальнейшее снижение уровня холестерина при более интенсивных схемах приводит к еще более выраженному снижению риска развития ССЗ [10]. В случае недостижения целевых значений ХС ЛПНП пациентам показано добавление к терапии новых гиполипидемических препаратов, таких как эзетимиб, ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSN9), которые в относительно короткие сроки снижают риск развития сердечно-сосудистых событий [11, 12].
Применение аторвастатина у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом
В рандомизированном исследовании GREACE у пациентов с документированной ИБС была продемонстрирована способность возрастающих доз аторвастатина (от 10 до 80 мг, средняя доза 24 мг) снижать общую и сердечно-сосудистую смертность на 43% (p=0,002) и 47% (p=0,0017) соответственно. Прием аторвастатина сопровождался снижением частоты развития сердечно-сосудистых событий (ИМ, нестабильной стенокардии, повторных реваскуляризаций миокарда) на 54% (p 2 в год (95% ДИ 0,04–0,32, р=0,01) и уменьшал скорость снижения СКФ на 0,38 мл / мин / 1,73 м 2 в год у больных с исходной альбуминурией (95% ДИ 0,04–0,72, р=0,03) [18]. Также повышение СКФ и клиренса креатинина наблюдалось на фоне терапии аторвастатином в исследованиях GREACE, TNT [5, 6].
В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) также была продемонстрирована высокая эффективность аторвастатина 80 мг в профилактике повторного ишемического инсульта (первичная конечная точка). Кроме цереброваскулярных событий у включенных пациентов также оценивались кардиоваскулярные события (вторичная конечная точка). На фоне терапии оригинальным аторвастатином 80 мг было выявлено достоверное снижение частоты как коронарных, так и церебральных событий по сравнению с данным показателем на фоне применения плацебо (11,2% против 13,1%, р=0,03; 14,1% против 17,2%, р=0,002 соответственно). При этом риск развития цереброваскулярных событий снизился на 16%, а коронарных — на 20% [23, 24]. Кроме этого, в post hoc анализе исследования SPARCL было продемонстрировано положительное влияние аторвастатина на снижение прогрессирования ХБП. Из 1600 включенных пациентов 789 человек получали терапию аторвастатином в дозе 80 мг/сут. У данной группы пациентов выявлено статистически значимое увеличение СКФ по сравнению с СКФ в группе плацебо (4,24±0,60 мл / мин / 1,73 м 2 против 2,53±0,60 мл / мин / 1,73 м 2 соответственно, р=0,008) [25].
Безопасность применения аторвастатина
Однако, несмотря на неопровержимые доказательства пользы применения статинов, у многих пациентов, особенно у больных с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, не достигаются целевые значения ХС ЛПНП, не назначаются комбинированные гиполипидемические схемы или используются курсовые приемы препаратов ввиду развития возможных осложнений статинотерапии.
В настоящее время имеется большое количество исследований, в которых оригинальный аторвастатин убедительно демонстрирует безопасность и хорошую переносимость в дозах от 10 до 80 мг.
В исследовании SPARCL с медианой наблюдения 4,9 года, в котором оценивалась безопасность применения аторвастатина в дозе 80 мг, частота развития побочных эффектов в группе статина была сопоставима с частотой в группе плацебо. В группе аторвастатина серьезные побочные эффекты были выявлены у 17,5% пациентов, в группе плацебо — у 14,5%. Была также сопоставима с частотой в группе плацебо частота развития миалгий, миопатий и рабдомиолиза (5,5% против 6,0%, 0,3% против 0,3%, 0,1% против 0,1% соответственно). На фоне терапии аторвастатином чаще регистрировалось повышение уровня печеночных трансаминаз (2,2% в группе аторвастатина и 0,5% в группе плацебо) [24]. В исследовании TNT в группе аторвастатина 80 мг частота повышения уровня трансаминаз была выше, чем в группе аторвастатина 10 мг (1,2% против 0,2%, р Литература
Только для зарегистрированных пользователей