Тест леводопа как проводится
ЛЕВОДОПА (LEVODOPA) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от pH в нем. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. Некоторые аминокислоты пищи могут конкурировать с леводопой за абсорбцию из кишечника и транспорт через ГЭБ. C max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь.
Только 1-3% активного вещества проникает в мозг, остальная часть метаболизируется экстрацеребрально, в основном путем декарбоксилирования с образованием допамина, который не проникает через ГЭБ.
Около 75% выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 ч.
Показания активного вещества ЛЕВОДОПА
Режим дозирования
Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 8 г.
Побочное действие
При лечении препаратами, содержащими леводопу с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы, указанные побочные эффекты встречаются реже.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Не рекомендуется применение леводопы при беременности, за исключением наличия строгих показаний.
При необходимости применения леводопы в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Особые указания
С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями почек, легких, эндокринной системы, сердечно-сосудистой системы, особенно при указаниях в анамнезе на инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма; при психических нарушениях, заболеваниях печени, пептической язве, остеомаляции; у пациентов с заболеваниями, при которых может потребоваться применение симпатомиметических средств (в т.ч. при бронхиальной астме), антигипертензивных средств.
Следует избегать внезапного прекращения приема леводопы.
При переводе пациента с лечения леводопой на лечение леводопой с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы прием леводопы следует прекратить за 12 ч до назначения комбинированного препарата.
Одновременное применение леводопы с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) не рекомендуется, т.к. возможны нарушения кровообращения, в т.ч. артериальная гипертензия, возбуждение, сердцебиение, покраснение лица, головокружение.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период применения леводопы следует избегать деятельности, при которой требуются высокая концентрация внимания и быстрота психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антацидами повышается риск развития побочных эффектов.
При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками) производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина, пиридоксина возможно угнетение противопаркинсонического действия.
При одновременном применении с бета-адреномиметиками возможны нарушения сердечного ритма.
При одновременном применении с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) возможны нарушения кровообращения. Это связано с накоплением под влиянием леводопы допамина и норадреналина, инактивация которых замедляется под влиянием ингибиторов МАО.
Имеются данные об уменьшении биодоступности леводопы при одновременном применении трициклических антидепрессантов.
При одновременном применении с диазепамом, клозепином, метионином, клонидином, фенитоином возможно уменьшение противопаркинсонического действия.
При одновременном применении с солями лития возможно повышение риска развития дискинезий и галлюцинаций.
Тест леводопа как проводится
Кафедра неврологии Российской медицинской академии постдипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Российская медицинская академия последипломного образования
Оптимизация применения препаратов леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона (по результатам исследования Оптима)
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(10-2): 13-19
Датиева В. К., Макотрова Т. А., Левин О. С. Оптимизация применения препаратов леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона (по результатам исследования Оптима). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(10-2):13-19.
Datieva V K, Makotrova T A, Levin O S. The optimization of using levodopa in patients with Parkinson’s disease: results of the OPTIMA study. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2012;112(10-2):13-19.
Кафедра неврологии Российской медицинской академии постдипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва
Кафедра неврологии Российской медицинской академии постдипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Российская медицинская академия последипломного образования
Введение в клиническую практику препарата леводопы более 40 лет назад произвело революцию в лечении болезни Паркинсона (БП), позволив в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов и увеличить продолжительность их жизни [1, 6, 13]. Появившиеся позже агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы МАО типа В так и не смогли достигнуть свойственного леводопе уровня противопаркинсонической активности [15]. Поэтому даже спустя несколько десятилетий леводопа остается самым эффективным противопаркинсоническим средством, «золотым стандартом», в сравнении с которым оценивается активность всех других препаратов [4, 16, 18, 21].
Таким образом, леводопа остается единственным средством, которое рано или поздно должно быть назначено всем пациентам с БП. Тем не менее такие аспекты, как определение момента назначения леводопы и ее оптимальной дозы, остаются недостаточно разработанными. С одной стороны, излишне раннее назначение леводопы или завышение ее дозы, особенно у молодых пациентов, повышают риск развития моторных флюктуаций и дискинезий, а также риск других побочных эффектов [15].
С другой стороны, позднее назначение леводопы и занижение ее дозы могут быть причиной преждевременной инвалидизации пациентов и оказывать негативное влияние на последующее течение заболевания [17, 23]. Определение оптимальной дозы леводопы усложняется в связи с клинической гетерогенностью БП и различиями в чувствительности пациентов к этому средству, которые зависят от генетических особенностей, возраста, пола и, возможно, целого ряда других факторов.
Задачами исследования являлись также оценка возможности улучшения повседневной активности пациентов при первичном назначении леводопы/карбидопы (накома), оптимизация ее дозы или замена препарата леводопы, определение чувствительности пациентов к длительному приему леводопы в оптимальной дозе.
Материал и методы
В исследование не включались пациенты, если их состояние на фоне проводимой противопаркинсонической терапии врач-эксперт считал оптимальным, а также пациенты с другими нозологическими формами паркинсонизма, с онкологическими и другими тяжелыми соматическими заболеваниями, способными повлиять на эффективность и переносимость противопаркинсонических средств, а также лица с непереносимостью карбидопы.
Все больные были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили пациенты, ранее не принимавшие леводопу, но в связи с нарастающим двигательным дефектом нуждавшиеся в ее назначении; 2-ю группу составили пациенты, уже принимавшие леводопу/карбидопу (наком), но в связи с нарастающим двигательным дефектом, появлением флюктуаций или дискинезий нуждавшиеся в увеличении ее дозы или перераспределении в течение суток; 3-я группа включала пациентов, ранее принимавших другой препарат леводопы, но в связи с недостаточной эффективностью или непереносимостью принимаемого препарата нуждавшихся в назначении леводопы/карбидопы (накома), при этом суточная доза леводопы могла быть повышена или понижена.
Сравнительная характеристика всех групп пациентов представлена в табл. 1. 
В соответствии с протоколом ведения больных в БП [7], в течение 1-го месяца исследования проводилось титрование дозы накома до оптимального уровня, в последующие 3 мес пациент находился на стабильной схеме противопаркинсонической терапии, но при возникновении осложнений допускалось снижение дозы леводопы, а также снижение дозы или отмена других противопаркинсонических средств. В данном исследовании было принято, что доза накома может колебаться в пределах от 187,5 до 1000 мг в сутки при 3-6-кратном приеме в течение суток. Замена принимаемых до включения в исследование препаратов леводопы на наком проводилась в эквивалентных по леводопе дозах. Остальные противопаркинсонические средства пациенты продолжали принимать в ходе исследования в стабильной дозе.
Осмотры пациента проводились с интервалом в 1 мес в течение 4 мес. Оценка эффективности леводопы производилась путем исследования в динамике состояния двигательных нарушений с использованием III части шкалы UPDRS, оценивающей выраженность гипокинезии, ригидности, тремора, постуральной неустойчивости, ходьбы, сенсорных симптомов, моторных флюктуаций и дискинезий, а также с помощью шкалы повседневной активности Шваба-Ингланда [8]. Степень лечебного эффекта оценивалась в зависимости от динамики показателей шкалы повседневной активности Шваба-Ингланда по 4-бальной шкале (табл. 2) [2]. 
Для оценки зависимости эффективности леводопы от ее дозы высчитывался индекс эффективности дозы препарата путем деления показателя степени лечебного эффекта на дозу в граммах. На каждом визите производилась оценка по шкале общего клинического впечатления врача. Динамика моторных и немоторных показателей БП по соответствующим шкалам определялась в сравнении при первом и последнем визитах больных.
Собранные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием дискриптивных методов. Оценка изменений показателей от исходного и сравнение динамики показателей в различных группах больных проведены с помощью t-теста.
Результаты
Динамика выраженности симптомов паркинсонизма в целом по исследуемой группе представлена в табл. 4. 
С назначением леводопы, умеренным увеличением его дозы и переходом на новый препарат отмечено достоверное улучшение по всем оцениваемым параметрам двигательных функций. При этом уменьшились не только первичные симптомы паркинсонизма (гипокинезия, ригидность, тремор), но и такие проявления, как моторные флюктуации, дискинезии (преимущественно связанные с периодом «выключения»), застывания, падения. Более того, отмечено достоверное уменьшение некоторых немоторных симптомов, в частности депрессии, боли и сенсорных симптомов (табл. 5). 
Вместе с тем тенденция к улучшению когнитивных функций не достигла статистически значимого уровня.
В 1-й и 3-й группах отмечена более высокая эффективность накома и в отношении некоторых немоторных проявлений, в частности когнитивных нарушений, депрессии, болевых симптомов (табл. 7). 
Доля больных с различной степенью лечебного эффекта леводопы была сопоставима во всех трех группах испытуемых (табл. 8). 
Лечебный эффект накома был выше при смешанной и акинетико-ригидной, чем при дрожательной формах заболевания, негативно коррелировал с исходным уровнем когнитивных функций (r= –0,42, p
Оптимальные сроки начала терапии леводопой
Современные возможности фармакотерапии позволяют значительным образом улучшить качество и увеличить продолжительность жизни пациентов с болезнью Паркинсона (БП).
Наиболее эффективными средствами для симптоматического лечения БП являются препараты, содержащие леводопу. Их высокая эффективность настолько специфична для БП, что считается одним из ведущих критериев диагностики заболевания [18]. Внедрение этой группы препаратов в клиническую практику способствовало увеличению продолжительности жизни пациентов за счет улучшения двигательной активности и уменьшения риска возникновения осложнений, связанных с обездвиженностью [13].
Несмотря на общепризнанную эффективность и хорошую переносимость терапии, оптимальные сроки назначения леводопы неоднократно пересматривались и являлись предметом дискуссий. Обсуждаемые ранее в литературе вопросы возможного нейротоксического эффекта леводопы, а также взаимосвязь терапии с последующим развитием двигательных флюктуаций и дискинезий легли в основу одной из распространенных ошибочных тактик терапии БП — «леводопофобии», когда назначение леводопы неоправданно откладывается или препарат назначается в необоснованно малых дозах. Результатом такого «осторожного» подхода является прогрессирующее ухудшение повседневной активности и качества жизни пациента вследствие недостаточной коррекции симптомов болезни.
Обсуждение оптимальных сроков назначения препаратов леводопы связано с вопросом о влиянии препарата на течение заболевания. Теоретически леводопа может приводить к генерации свободных радикалов (образующихся при окислительном дезаминировании дофамина), тем самым способствуя апоптозу (программированной гибели клеток) и усугублению дегенеративного процесса [45]. Токсичность леводопы для дофаминергических нейронов была выявлена экспериментально при изучении воздействия леводопы на изолированную культуру клеток. Последующие исследовательские работы на животных, воспроизводящие более физиологичные условия эксперимента в условиях живого организма, свидетельствовали в большей степени о нейропротекторных свойствах леводопы в отношении дофаминергических нейронов [24, 30]. В частности, недавнее исследование на животных влияния леводопы и агониста дофаминовых рецепторов (АДР) прамипексола на дофаминергические нейроны в условиях экспериментального паркинсонизма показало сопоставимые нейропротекторные свойства препаратов, обусловленные угнетением процессов апоптоза и повышением выживаемости нервных клеток [37].
Для уточнения влияния леводопы на темпы прогрессирования заболевания Международной группой по изучению БП было проведено мультицентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование «Раннее против позднего начала терапии леводопой» (Earlier versus Later Levodopa Therapy — ELLDOPA) [14, 40]. Динамика симптомов БП оценивалась путем сопоставления показателей двигательных функций до начала терапии и через 9 мес. наблюдения. Для исключения симптоматического эффекта леводопы оценка результатов проводилась спустя 2 нед. после отмены леводопы или плацебо. В подгруппе, получавшей плацебо, была отмечена большая степень ухудшения двигательных функций (косвенно свидетельствующая о более значительном про-грессировании БП), чем у пациентов, принимавших леводопу. Полученные результаты либо трактуются как нейропротекторное действие леводопы, либо объясняются возможным пролонгированным симптоматическим эффектом препарата. При однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) у пациентов, принимавших леводопу, отмечалась бульшая степень снижения поглощения радиоактивного аналога дофамина пресинаптическими нигростриарными окончаниями, что может расцениваться как результат сокращения их количества и, следовательно, нейротоксического эффекта леводопы. В то же время изменение показателей поглощения аналога дофамина, возможно, обусловлено не нейротоксическим, а фармакологическим действием леводопы на дофаминовые транспортеры (белки, контролирующие пресинаптический захват дофамина).
Частота дофаминергических нежелательных явлений терапии определялась дозой леводопы. Прием 150 и 300 мг препарата в сутки не сопровождался возникновением нежелательных явлений терапии. Однако у пациентов, получавших 600 мг леводопы в сутки, отмечалась большая частота появления дискинезий (16 против 3 % в группах приема плацебо и низких доз леводопы).
Таким образом, результаты экспериментальных и клинических исследований не свидетельствуют об отрицательном влиянии леводопы на темпы прогрессирования БП. Следовательно, препараты леводопы могут являться препаратами выбора для лечения БП на разных стадиях заболевания. С целью минимизации риска возникновения дискинезий в качестве начальной терапии заболевания целесообразно назначать небольшие дозы леводопы (300–400мг в сутки) [14, 40].
Связь терапии леводопой с появлением флюктуаций и дискинезий является ключевым вопросом, лежащим в основе дискуссии о целесообразности назначения препаратов леводопы на ранних стадиях БП.
Двигательные флюктуации и дискинезии отмечаются в среднем у 40–50 % больных через 4–6 лет терапии леводопой [8, 32, 43]. Следует отметить, что появление флюктуаций и дискинезий специфично не только для терапии препаратами леводопы. Эти осложнения выявляются и у пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, но примерно в 2 раза реже, чем на фоне приема леводопы [39].
Напомним, что признаком флюктуаций является смена первоначального стабильного эффекта препаратов леводопы колебаниями выраженности симптомов заболевания в течение суток. Самой распространенной формой флюктуаций является феномен «истощения» действия однократной дозы, проявляющийся сокращением периода действия леводопы и возобновлением двигательных и недвигательных симптомов БП перед приемом очередной ее дозы. Первым признаком «истощения» эффекта дозы леводопы является усиление симптомов заболевания в ночные часы и по утрам — после перерыва в приеме лекарства, либо при пропуске приема очередной дозы днем. В дальнейшем ухудшение состояния пациентов проявляется закономерно перед приемом каждой последующей дозы леводопы и нивелируется после начала действия препарата. С прогрессированием болезни феномен «истощения» может смениться синдромом «включения — выключения», который отличается внезапными и быстрыми чередованиями периодов удовлетворительной двигательной активности («включения») и обездвиженности («выключения») [2, 4, 6, 7, 19].
Наряду с флюктуацией двигательных симптомов (брадикинезии, ригидности, тремора) со сменой периодов «включения — выключения» наблюдаются колебания выраженности и недвигательных нарушений БП — чувствительных, вегетативных симптомов, когнитивных, иногда эмоциональных и психотических расстройств [5, 16].
Параллельно с развитием флюктуаций течение БП осложняют дискинезии. Дискинезии разделяются на 3 основные категории в соответствии с периодом их возникновения после приема очередной дозы леводопы (дискинезии периода «включения», периода «выключения», двухфазные дискинезии) [2, 6, 19, 25].
Флюктуации симптомов и дискинезий при БП традиционно рассматриваются как осложнения терапии препаратами леводопы. Однако вопрос о том, в какой степени данные осложнения являются результатом лечения, а в какой — следствием прогрессирования болезни, к настоящему времени окончательно не ясен.
Согласно современной концепции, общим патогенетическим фактором для развития дискинезий и флюктуаций является кратковременная стимуляция дофаминовых рецепторов стриатума, обусловленная коротким периодом действия дофаминергических препаратов [4, 26, 27, 31]. Прерывистая (пульсирующая) стимуляция дофаминовых рецепторов реализуется в условиях значительного сокращения количества пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов, в везикулах которых накапливается дофамин и поддерживается его резерв. Как известно, леводопа имеет короткий период полужизни в плазме крови — около 60–90 мин. После прохождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) леводопа под действием ДОФА-декарбоксилазы метаболизируется в дофамин, который накапливается в везикулах пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов. Именно наличие резерва дофамина в пресинаптических окончаниях дофаминовых нейронов, обеспечивающего постоянный режим активации постсинаптических дофаминовых рецепторов, полагают, играет ведущую роль в поддержании продолжительного эффекта леводопы на ранних этапах заболевания [22, 31]. Однако постепенное сокращение количества пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов по мере прогрессирования заболевания приводит к нарушению поддержания запаса дофамина и тесной зависимости его уровня в стриатуме от поступления леводопы, то есть от колебаний концентрации препарата в плазме крови [26, 38]. В результате нерегулярного поступления леводопы в стриатум дофаминовые рецепторы подвергаются кратковременной и интенсивной стимуляции дофамином, преобразованным из леводопы. В экспериментальных работах было показано, что следствием данного пульсирующего режима стимуляции рецепторов являются изменения паттерна импульсации нейронов базальных ганглиев, способствующие формированию флюктуаций и дискинезий [10, 28, 42].
Целью настоящего исследования явилось уточнение ведущих факторов риска возникновения флюктуаций и дискинезий, а также зависимости темпов их появления от сроков назначения терапии препаратами леводопы.
Материал и методы
В исследование были включены 40 пациентов с БП с феноменом «истощения». Средний возраст больных был 57,86± ± 8,02 года, длительность БП — 6,38 ± 3,20 года. Средняя длительность приема препаратов леводопы (накома или мадопара) была 3,44 ± 2,23 года, а суточная доза — 460,53 ±129,12 мг. У 40 % пациентов препараты, содержащие леводопу, являлись препаратами первого выбора в лечении БП, у 60%— назначались в дополнение к амантадину или селегилину. Дискинезии периода «включения» были отмечены у 19 (48%) пациентов, дискинезии периода «выключения» — у 22 (55 %) больных, двухфазные дискинезии — у 3 (8 %) пациентов.
При статистической оценке данных применялись непараметрические тесты Крускала — Уоллиса и Манна — Уитни. Уточнение связи между возникновением флюктуаций, дискинезий и возрастом пациентов, стороной дебюта, показателями тяжести (стадией), длительностью БП, продолжительностью приема леводопы и ее суточной дозой проводилось с использованием коэффициента Спирмена. Для уточнения значимости основных факторов развития осложнений оценивалась степень влияния различных переменных на наличие флюктуаций и дискинезий с помощью метода дискриминантного анализа.
Результаты
При назначении содержащих леводопу препаратов в течение первых 4 лет от начала БП феномен «истощения» дозы развивался в среднем через 4,6 ± 2,4 года терапии. В случае начала приема препаратов леводопы спустя 5 и более лет признаки флюктуаций появлялись в среднем через 2,26±1,56 года лечения. Указанные различия в сроках появления флюктуаций были статистически значимыми (р 1
Леводопа и болезнь Паркинсона: распространенные заблуждения
Результаты клинических исследований зачастую могут повести практикующих специалистов по ложному пути. Неверная интерпретация исследований и отсутствие их патофизиологического контекста формируют мифы о лекарственной терапии, которые, к тому же, отвечают принципам доказательной медицины. В этом материале — обзор трех таких мифов, связанных с побочными эффектами приема леводопы при болезни Паркинсона.
Введение
Болезнь Паркинсона — это одно из распространенных неврологических нарушений, хроническое прогрессирующее заболевание, развивающееся вследствие дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга. Причиной ранней инвалидизации пациентов с болезнью Паркинсона становится сочетание таких симптомов, как моторные нарушения (гипокинезия, мышечная ригидность, тремор), вегетативные и психические проявления. При этом последние присоединяются, как правило, на развернутых стадиях заболевания и связаны с вовлечением в патологический процесс недофаминергических регуляторных систем организма. Клинические проявления заболевания связаны с нейротоксическим эффектом: при прогрессировании дегенеративного процесса, в клетках нервных структур накапливается белок альфа-синуклеин, оказывающий токсическое действие и вызывающий нарушение функций сначала периферической, а затем и центральной нервных систем [1].
Кроме собственно болезни Паркинсона, принято выделять понятие синдрома паркинсонизма, возникающего при других нейродегенеративных состояниях; болезнь Паркинсона, таким образом, можно считать идиопатическим вариантом синдрома. К вариантам паркинсонизма относится, например, прогрессирующий надъядерный паралич. Синдром паркинсонизма имеет некоторые клинические отличия от болезни Паркинсона, такие как быстрое прогрессирование заболевания, раннее появление постуральной неустойчивости, пирамидные и мозжечковые знаки, раннее развитие дизартрии, дисфагии и контрактур.
Одним из наиболее эффективных средств в лечении болезни Паркинсона по данным исследования ELLDOPA является леводопа, или 3-гидрокси-L-тирозин [2]. Леводопа является предшественником дофамина, замещающим его недостаток в структурах головного мозга. Другие противопаркинсонические средства (агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы) имеют значительно меньшую эффективность, однако иногда назначаются вместо леводопы, как оказалось, часто из-за боязни развития побочных эффектов. Наиболее пугающими среди таких эффектов являются два состояния: лекарственная дискинезия и моторные флюктуации.
Дискинезия представляет собой непроизвольные движения в различных группах мышц — моторное нарушение, на первый взгляд кажущееся крайне нежелательным у пациентов с болезнью Паркинсона. Моторные флюктуации — это колебания эффекта леводопы, отмечающиеся при окончании действия очередной дозы препарата. Возникновение моторных флюктуаций связано с коротким временем полувыведения леводопы, что формирует неравномерную по своей интенсивности стимуляцию дофаминовых рецепторов. Со временем приема леводопы такие колебания становятся достаточно резкими и проявляются непредсказуемым появлением и исчезновением моторных симптомов болезни, что названо периодами «выключения» и «включения» соответственно.
Описанные побочные эффекты кажутся действительно пугающими, однако оказывается, что вокруг них существует множество ложных суждений, зачастую не позволяющих пациентам с болезнью Паркинсона получать эффективное и обоснованное лечение. Авторами материала было отобрано три распространенных мифа о приеме леводопы, каждый из которых был развенчан [3].
1 миф: прием леводопы вызывает дискинезию
Пойти по ложному пути в данном случае проще всего, ведь дискинезия часто встречается у пациентов, принимающих леводопу. В исследованиях было отмечено, что развитие и степень выраженности дискинезии положительно коррелирует с принимаемой дозой леводопы, но последняя является в данном случае важным, а не ключевым фактором развития моторных нарушений. В формировании дискинезии играет роль сочетание трех факторов: собственно болезнь Паркинсона, прием леводопы и механизм ее доставки. Первое условие подкрепляется тем, что прием леводопы не вызывает дискинезии при синдроме паркинсонизма, вызванном другими нейродегенеративными состояниями. В контексте метода доставки действующего вещества известно, что комбинация леводопа-карбидопа (в России — препарат Дуодопа), поступающая в организм путем кишечной инфузии в виде интестинального геля, не вызывает лекарственной дискинезии и снижает выраженность уже существующих гиперкинезов. Это достигается путем обеспечения постоянной умеренной стимуляции дофаминовых рецепторов. Таким образом, можно заключить, что возникающая при приеме леводопы дискинезия скорее связана со способом доставки препарата, нежели с его непосредственным действием. Более точное определение такого явления — это связанная с леводопой, а не вызванная ее приемом лекарственная дискинезия [4].
2 миф: агонисты дофаминовых рецепторов отдаляют развитие дискинезии в сравнении с леводопой
В терапии болезни Паркинсона существует понятие дискинезии «пика дозы». Это — проявление сверхсильной стимуляции дофаминовых рецепторов на высоте действия разовой дозы леводопы, при котором гипокинез, характерный для паркинсонизма, сменяется гиперкинезом. Дискинезия «пика дозы» (а также другие паттерны лекарственной дискинезии) демонстрирует эффективность проводимого лечения, но является нежелательным эффектом. Именно поэтому, зачастую клиницисты мотивируют неназначение леводопы желанием «отдалить» наступление дискинезий. Такие убеждения построены вокруг еще одного мифа о леводопе.
Как уже было сказано, иные противопаркинсонические средства, в том числе и агонисты дофаминовых рецепторов зачастую не достигают эффективности леводопы даже в максимально переносимых дозах. С этим и связан тот факт, что подобные средства не «откладывают» развитие дискинезии, а скорее неспособны ее вызвать. Поскольку срок развития дискинезии начинается от наступления болезни Паркинсона, а не от начала приема леводопы, намеренная отсрочка назначения последней не имеет практической значимости. Дискинезия у пациентов с болезнью Паркинсона все равно может наступить, однако в случае приема леводопы лекарственная дискинезия будет означать эффективность действия препарата, тогда как в отсутствие приема леводопы развитие заболевания может привести к куда более тяжелым последствиям.
Масштабное исследование, сравнивающее пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих и не принимающих леводопу, подтвердило большую значимость этого препарата в улучшении качества жизни, даже несмотря на возникновение дискинезий у пациентов. Согласно этому исследованию, большинство пациентов в конечном итоге переходят на прием леводопы или добавляют ее к имеющейся терапии для улучшения контроля симптомов. Только 2 % пациентов, принимающих леводопу, прекращают лечение вследствие побочных эффектов; в группе пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы МАО типа В их было 28 % и 23 % соответственно. Становится ясным тот факт, что несмотря на снижение частоты возникновения лекарственной дискинезии, противопаркинсонические средства без леводопы могут вызывать другие, немоторные нарушения, которые вкупе с недостаточной эффективностью этих препаратов становятся основанием для смены терапии на леводопу [5].
3 миф: моторные флюктуации и прием леводопы
Этот миф основан на исследованиях «до и после» приема леводопы, которые демонстрируют дозозависимые изменения моторных функций и число периодов «выключения» у пациентов с различными вариантами терапии. В механизме возникновения моторных флюктуаций важно понимать следующее: наличие периода «выключения», то есть появления моторных симптомов болезни Паркинсона, говорит об эффективности терапии, то есть о наличии предыдущего эпизода «включения» с оптимальным контролем моторных функций. Пациенты, принимающие леводопу в низких дозах и не имеющие периодов «выключения», скорее всего не имеют и периодов «включения», таким образом, в их случае принимаемая доза может оказаться неэффективной. Именно поэтому одна из клинических тактик «начать принимать леводопу как можно позже и как можно в более низких дозах» оказывается в корне неверной. Вместо леводопы в таком случае зачастую назначают другие противопаркинсонические средства; однако неэффективность такой методики уже была рассмотрена выше. Отмена леводопы является по сути недопустимой для заболевания, нуждающегося в заместительной терапии — также, как неверно было бы не назначать инсулин при сахарном диабете первого типа. При отсутствии правильной терапии леводопой в нужном объеме пациенты живут с еще большей нетрудоспособностью и худшим качеством жизни [3].
Таким образом, важно понимать, что терапия болезни Паркинсона леводопой при всей существующей картине побочных явлений является незаменимой по своей эффективности. Возникающие ассоциированные состояния демонстрируют патофизиологические эффекты действия препарата и в долгосрочной перспективе оказываются не такими инвалидизирующими и снижающими качество жизни, как немоторные следствия прогрессирования патологии. Врачи и пациенты должны быть правильно информированы о возможных последствиях приема леводопы, ведь только при наличии обоснованной достаточной терапии будет возможным полный терапевтический контроль над болезнью Паркинсона.
Источники: