какие таблетки принимать при туберкулезе
Комплексная терапия туберкулеза
В чем преимущество многокомпонентных противотуберкулезных препаратов? Каковы показания к применению четырехкомпонентных противотуберкулезных препаратов? Какова эффективность использования многокомпонентных препаратов? Комбинированные противотуберкулезны
В чем преимущество многокомпонентных противотуберкулезных препаратов? Каковы показания к применению четырехкомпонентных противотуберкулезных препаратов? Какова эффективность использования многокомпонентных препаратов?
Комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами применяются в отечественной фтизиатрии с 60-х годов (пасомицин — комплекс ПАСК + дигидрострептомицин и стрептосалюзид — комплекс стрептомицин + салюзид).
За последние 8 лет в России зарегистрированы и используются комбинированные двух-, трех- и четырехкомпонентные противотуберкулезные препараты как зарубежного, так и отечественного производства: двухкомпонентные — фтизоэтам, фтизопирам (Россия), рифинаг (Италия), рифамазид (Польша), трехкомпонентные — трикокс (Индия), рифатер (Италия), майрин (США), изопродиан (Германия), четырехкомпонентные — майрин-п (США), комбитуб (Индия) и другие.
Всемирный союз по борьбе с туберкулезом и заболеваниями органов дыхания в своих рекомендациях по химиотерапии считает целесообразным использование комбинаций препаратов в фиксированных дозах, поскольку такой подход исключает монотерапию и неточность дозирования. Комбинированные препараты удобны для больных, а также медицинского персонала и являются надежным способом проведения контролируемой комбинированной химиотерапии туберкулеза. Лечение больных туберкулезом многокомпонентными лекарственными формами позволяет значительно снизить количество таблеток, прописываемых на курс лечения, что способствует улучшению переносимости лекарств.
Один из четырехкомпонентных препаратов — майрин-п — подробно изучен в клинике НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова.
Показания к применению майрина-п в терапии туберкулеза:
Майрин-п представляет собой комбинированный противотуберкулезный препарат, в состав которого входят четыре компонента: этамбутол HCl USP — 225 мг; рифампицин USP — 120 мг; изониазид USP — 60 мг; пиразинамид USP — 300 мг.
Майрин-п — таблетки, покрытые оболочкой (10 таблеток в блистере, в одной упаковке — 100 таблеток).
Сравнительное изучение биодоступности рифампицина, входящего в майрин-п, и рифампицина в сочетании с другими компонентами майрина-п в свободных лекарственных формах производства ОАО «Акрихин» не выявило достоверных различий в фармакокинетических показателях.
Продолжительность лечения препаратом майрин-п — 4-6 месяцев. Он дозируется по рифампицину из расчета 10 мг/кг массы тела, но не более 6 таблеток. Препарат принимают один раз в сутки натощак. Одновременно с майрином-п при распространенных формах туберкулеза назначается на 2-3 месяца стрептомицин. Больным с быстрым типом ацетилирования изониазида назначается дополнительно 5 мг/кг этого препарата, общая суточная доза изониазида составляет 10 мг/кг. При умеренно выраженной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза (МБТ) одновременно с майрин-п применяют протионамид — (12,5 мг/кг на три приема) и канамицин (16 мг/кг один раз в сутки). На весь курс лечения майрином-п назначают витамин В6 по 30 мг на два приема. При заболевании желчевыводящих путей в анамнезе применяют желчегонные средства.
Клинические исследования эффективности майрина-п проведены у 277 больных с впервые выявленным туберкулезом легких (основная группа). Возраст пациентов колебался от 18 до 50 лет.
У большинства получавших майрин-п [226 (81,6%)] диагностировался распространенный туберкулез: у 34 (12,3%) человек — двусторонний процесс, у 41 (14,8%) — поражение всего легкого, у 151 (54,5%) — поражение доли легкого. У 167 (60,3%) человек в легких были обнаружены полости распада. Все больные с распространенным туберкулезом выделяли МБТ; у 19 (6,9%) из них обнаружены лекарственно-устойчивые штаммы (у 16 — к 5-10 мкг/мл стрептомицина, у 13 — к 25-50 мкг/мл рифампицина и у 14 — к 5-25 мкг/мл изониазида). Множественная лекарственная устойчивость наблюдалась в 11(57,9%) случаях. Ограниченный процесс с поражением до двух сегментов выявился у 51(18,4%) больного. Двадцать из них выделяли лекарственно-чувствительные МБТ, у 11(3,9%) обнаружены мелкие единичные полости распада.
В группе сравнения было 197 пациентов, получавших лечение противотуберкулезными препаратами, входящими в майрин-п и выпускающимися в свободных лекарственных формах. Из них 110 (55,8%) больных выделяли МБТ, чувствительные к противотуберкулезным препаратам первой линии. У 92 (46,7%) человек выявили распространенный туберкулез, у 18 (9,1%) — ограниченный (с поражением до двух сегментов), у 59 (29,9%) пациентов в легких обнаружены полости распада. У 87 (44,1%) больных с распространенным туберкулезом легких в мокроте были обнаружены лекарственно-резистентные штаммы МБТ. У 43 (21,8%) из них наблюдалось поражение доли легкого, у 24 (12,1%) — поражение всего легкого, у 20 (10,2%) — двух легких. Наиболее часто выявлялась устойчивость к стрептомицину (48,6%), изониазиду (37,4%), рифампицину (27,6%); к канамицину и этамбутолу устойчивость МБТ встречалась значительно реже (8,9% и 5% соответственно). Устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину отмечена в 22% случаев, лекарственная полирезистентность к трем и четырем препаратам — в 27,2%.
Майрин-п и аналогичные препараты в свободных лекарственных формах назначали в терапевтических режимах, представленных в табл. 1 и 2.
Результаты лечения больных туберкулезом легких с использованием комбинированного препарата майрин-п
Туберкулезная интоксикация (повышение температуры тела, изменения гемограммы, дефицит веса) среди больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких наблюдалась у 207 (84%) из 245 человек основной группы и у 93 (84,5%) из 110 человек из группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации среди больных этих групп дана в табл. 3.
Как видно из табл. 3, применение майрина-п у больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом позволяет за 2 месяца ликвидировать симптомы интоксикации в 72,5% случаев. У больных с ограниченным туберкулезом легких из основной группы уже к третьему месяцу лечения интоксикация исчезла в 100% случаев. В группе сравнения полное исчезновение симптомов интоксикации было достигнуто к четвертому месяцу.
Среди больных с распространенным лекарственно-резистентным туберкулезом клинические признаки туберкулезной интоксикации наблюдались у 17 (90,8%) человек из опытной группы и у 80 (91,6%) из группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации у больных этих групп приведена в табл. 4.
В табл. 5 представлены частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.
Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных лекарственно-резистентным туберкулезом представлены в табл. 6.
Как видно из табл. 6, при лекарственно-резистентном туберкулезе негативация мокроты за 4 месяца наблюдалась у 79,3% больных основной группы и у 65,5% пациентов из группы сравнения. Достаточно высокий процент прекращения бактериовыделения при резистентных формах туберкулеза обусловлен полученными в ходе эксперимента данными о выраженном синергизме изониазида, рифампицина, пиразинамида и протионамида.
Закрытие каверн за 4 месяца лечения у больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом при использовании майрина-п наблюдалось в 44,5% случаев. Этот результат можно считать достаточно эффективным, если учесть большую протяженность процесса. У больных с ограниченным процессом без бактериовыделения за 4 месяца лечения деструктивные изменения в легких перестали определяться во всех случаях. В группах сравнения закрытие полостей распада при ограниченных формах туберкулеза легких наблюдалось в 89% случаев, при распространенном туберкулезе — в 38% за те же сроки лечения.
Значительно меньшей (21,1%) была частота закрытия полостей распада у больных основной группы с лекарственно-резистентным туберкулезом. Но и этот показатель оказался выше, чем в группе сравнения (16,2%), где применялись противотуберкулезные препараты в свободных лекарственных формах. Терапия майрином-п в комбинации с протионамидом и канамицином позволила за 4 месяца подготовить большинство больных с сохранившимися полостями распада к хирургическому лечению и успешно прооперировать их.
Нежелательные явления в процессе лечения майрином-п возникли у 28 (10,1%) больных, причем чаще всего встречались медикаментозный гепатит и обострение хронического гастрита. В 53,6% случаев нарушения носили устранимый характер и исчезали без отмены майрина-п. Для 13 из 17 больных с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ и печени препарат был отменен.
При стандартной химиотерапии нежелательные явления наблюдались значительно чаще (40,2%); более чем в половине случаев (23,5%) они были неустранимы и требовали изменения режима терапии.
ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ
Этиология
Человек является единственным источником M.tuberculosis. Основным способом передачи инфекции является воздушно-капельный путь. Редко инфекция может быть обусловлена употреблением молока, инфицированного M.bovis. Описаны также случаи контактного заражения у патологоанатомов и лабораторного персонала.
Обычно для развития инфекции необходим длительный контакт с бактериовыделителем.
Выбор режима терапии
Клинические формы туберкулеза мало влияют на методику химиотерапии, большее значение имеет величина бактериальной популяции. Исходя из этого все больные могут быть разделены на четыре группы:
I. Пациенты с впервые выявленным легочным туберкулезом (новые случаи) с положительными результатами исследования мазков, тяжелым абациллярным туберкулезом легких и тяжелыми формами внелегочного туберкулеза.
II. К этой категории относятся лица с рецидивом болезни и те, у кого лечение не дало ожидаемого эффекта (положительный мазок мокроты) или было прервано. По окончании начальной фазы химиотерапии и при отрицательном мазке мокроты приступают к фазе продолжения. Однако при обнаружении микобактерий в мокроте начальную фазу следует продлить еще на 4 нед.
III. Пациенты, страдающие туберкулезом легких с ограниченным поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также пациенты с нетяжелым внелегочным туберкулезом.
Значительную часть этой категории составляют дети, у которых легочный туберкулез почти всегда протекает на фоне отрицательных мазков мокроты. Другую часть составляют пациенты, инфицированные в подростковом возрасте, у которых развился первичный туберкулез.
IV. Больные хроническим туберкулезом. Эффективность химиотерапии больных этой категории даже в настоящее время низкая. Необходимо использование резервных препаратов, возрастает продолжительность лечения и процент НР, требуется высокое напряжение от самого пациента.
Схемы терапии
Для обозначения схем лечения используются стандартные шифры. Весь курс лечения отражается в виде двух фаз. Цифра, стоящая в начале шифра, показывает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра внизу после буквы ставится, если препарат назначается менее 1 раза в сутки и обозначает кратность приема в неделю (например, Е3). Альтернативные препараты обозначают буквами в скобках. Например, начальная фаза 2HRZS(E) означает ежедневный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида в сочетании либо со стрептомицином, либо с этамбутолом в течение 2 мес. После завершения начальной фазы при отрицательном результате микроскопии мазка мокроты приступают к фазе продолжения химиотерапии. Однако, если через 2 мес лечения в мазке обнаруживают микобактерии, начальную фазу лечения следует продлить на 2-4 нед. В фазу продолжения, например 4HR или 4H3R3, изониазид и рифампицин используют ежедневно или 3 раза в неделю в течение 4 мес.
В табл. 1 и 2 представлены рекомендуемые схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом и дозы основных противотуберкулезных препаратов, соответственно.
Таблица 1. Схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом
| Группа больных | Начальная фаза | Фаза продолжения | Всего | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| схема | месяцев | число доз | схема | месяцев | число доз | месяцев | число доз | ||
| I. Новый случай бациллярной формы туберкулеза Тяжелый абациллярный туберкулез Тяжелый внелегочный туберкулез | HRZE | ||||||||
204
Рецидив
Другие случаи повторного лечения
150
96
Внелегочный туберкулез (нетяжелый)
96
| Препарат | Рекомендуемые дозы, мг/кг | ||
|---|---|---|---|
| ежедневно | интермиттирующий прием | ||
| 3 раза в неделю | 2 раза в неделю | ||
| Изониазид | 4-6 | 8-12 | 13-17 |
| Рифампицин | 8-12 | 8-12 | 8-12 |
| Пиразинамид | 20-30 | 30-40 | 40-60 |
| Стрептомицин | 12-18 | 12-18 | 12-18 |
| Этамбутол | 15-20 | 25-35 | 40-50 |
Стандартные режимы терапии туберкулеза, рекомендованные ВОЗ, во всем мире подтвердили свою высокую эффективность. При использовании стандартных схем химиотерапии необходимо придерживаться единой интерпретации терминов, предложенных ВОЗ:
СТАНДАРТНЫЙ ДЕВЯТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ
Ежедневный пероральный прием изониазида (0,3 г) с рифампицином (0,6 г) натощак в течение 9 мес высокоэффективен при терапии как туберкулеза легких так и внелегочного туберкулеза, вызванного микобактериями, чувствительными к обоим препаратам. Однако многие авторы рекомендуют на начальном этапе (до получения результатов чувствительности) добавление к вышеуказанным препаратам пиразинамида (25 мг/кг) и стрептомицина (1,0 г) или этамбутола (15-25 мг/кг), особенно если высока вероятность резистентности к изониазиду и рифампицину. В настоящее время, в связи с наличием коротких курсов, применяется относительно редко.
ШЕСТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ
Следует отметить, что при применении четырехкомпонентной терапии резистентность к изониазиду существенно не влияет на эффективность лечения, в то время как при устойчивости к рифампицину прогноз значительно хуже и продолжительность терапии должна составлять 18-24 мес.
ТЕРАПИЯ ПОД НЕПОСРЕДСТВЕННЫМ НАБЛЮДЕНИЕМ
Таблица 3. Пример четырехкомпонентной терапии туберкулеза (у взрослых)
под непосредственным наблюдением, включающий 62 дозы препаратов
| Первые 2 нед (ежедневно) | |||
| Изониазид | 0,3 г | ||
| Рифампицин | 0,6 г | ||
| Пиразинамид | 1,5 г при массе тела менее 50 кг | 2,0 г при массе тела 51-74 кг | 2,5 г при массе тела более 75 кг |
| Стрептомицин | 0,75 г при массе тела менее 50 кг | 1,0 г при массе тела 51-74 кг | |
| 3-8 нед (2 раза в неделю) | |||
| Изониазид | 15 мг/кг | ||
| Рифампицин | 0,6 г | ||
| Пиразинамид | 3,0 г при массе тела менее 50 кг | 3,5 г при массе тела 51-74 кг | 4,0 г при массе тела более 75 кг |
| Стрептомицин | 1,0 г при массе тела менее 50 кг | 1,25 г при массе тела 51-74 кг | 1,5 г при массе тела более 75 кг |
| 9-26 нед (2 раза в неделю) | |||
| Изониазид | 15 мг/кг | ||
| Этамбутол | 0,6 г | ||
РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ МЕНЕЕ 6 МЕС
Некоторые исследователи сообщают о хороших результатах 4- и даже 2-месячных курсов химиотерапии легких форм туберкулеза. Однако большинство специалистов не рекомендует прекращать лечение ранее чем через 6 мес.
ТЕРАПИЯ МНОЖЕСТВЕННОРЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА
В каждом конкретном случае желательно производить определение чувствительности микобактерий к противотуберкулезным препаратам. В случае выявления резистентности к препаратам I ряда применяют альтернативные препараты, такие как фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин), аминогликозиды (канамицин, амикацин), капреомицин, этионамид и циклосерин.
ПОВТОРНЫЙ КУРС ТЕРАПИИ
Подход к повторному курсу терапии зависит от следующих обстоятельств:
ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ
При терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, одновременно получающих антиретровирусную терапию, особое внимание следует обратить на высокую вероятность лекарственного взаимодействия. Так как рифамицины (рифампицин и рифабутин) взаимодействуют с ингибиторами протеаз и с ингибиторами обратной транскриптазы, то данные препараты нельзя принимать совместно. В связи с этим применяют альтернативные режимы терапии, не включающие рифампицин и рифабутин (комбинации изониазида, стрептомицина, пиразинамида и этамбутола). Продолжительность терапии в этом случае базируется на клинической эффективности и обычно составляет не менее 9-12 мес (не менее 6 мес после исчезновения микобактерий в мокроте).
ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ
Для терапии туберкулеза легких у детей применяют изониазид (10 мг/кг, но не более 0,3 г, ежедневно) и рифампицин (15 мг/кг, не более 0,6 г, ежедневно) в течение 12 мес. Стрептомицин (20 мг/кг) или этамбутол (15 мг/кг) могут быть добавлены в тяжелых случаях. При туберкулезном менингите дополнительно назначается пиразинамид.
Для лечения асимптоматической инфекции у детей обычно используется монотерапия изониазидом (10-15 мг/кг) в течение 1 года.
ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
При беременности терапия изменяться не должна. Из препаратов I ряда противопоказано применение стрептомицина (ототоксичность для плода). С осторожностью следует использовать изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол (возможная тератогенность). В связи с тем, что большинство препаратов II ряда противопоказаны, при необходимости их применения следует рассмотреть вопрос о возможном прерывании беременности.
ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ВЫРАЖЕННОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И УРЕМИИ
При нарушении функции почек нет необходимости в изменении режима дозирования изониазида и рифампицина, однако, так как эти препараты удаляются при диализе, их следует принимать после этой процедуры. При тяжелой почечной недостаточности этамбутол и пиразинамид применяют в дозе 8-10 мг/кг и 15-20 мг/кг соответственно. Необходимо избегать применения стрептомицина и других аминогликозидов; если они все-таки назначены, то обязателен мониторинг их концентрации в сыворотке крови.
Обычно используется схема 2HR/6HR.
ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ
В большинстве случаев нет необходимости в изменении выбора противотуберкулезных препаратов и их дозирования. Однако при тяжелых заболеваниях печени рекомендуется терапия изониазидом и этамбутолом (+ стрептомицин) в течение 1,5-2 лет.
При остром вирусном гепатите по возможности следует отложить химиотерапию до разрешения гепатита или назначить схему 3ES, а затем 6HR.
ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ИММУНОСУПРЕССИВНУЮ ТЕРАПИЮ
При развитии туберкулеза на фоне иммуносупрессивной терапии назначаются стандартные режимы противотуберкулезной химиотерапии. Нет острой необходимости в отмене иммуносупрессивных препаратов.
ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО МЕНИНГИТА
Кроме комбинации изониазида, пиразинамида и рифампицина, многие авторы в тяжелых случаях рекомендуют применение глюкокортикоидов (60-80 мг/сут по преднизолону) с последующим снижением дозы через 1-2 нед и полной отменой через 4-6 нед.
Современная стратегия лечения лекарственно-устойчивого ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ
Первый вариант мы определяем как лекарственно- чувствительный туберкулез легких (ЛЧТЛ), вызванный микобактериями туберкулеза (МБТ), чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам (ПТП). ЛЧТЛ встречается в основном у впервые выявленных и реже у рецидивных больных. На чувствительные МБТ бактерицидно действуют основные ПТП: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и/или этамбутол. Поэтому в настоящее время для наиболее эффективного лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких (ЛУТЛ) с учетом влияния химиопрепаратов на микобактериальную популяцию, чувствительную к ПТП, Международный союз по борьбе с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТЛЗ) и ВОЗ предлагают двухэтапные укороченные курсы комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением [1].
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
 |
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].
По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Прямой метод определения ЛР МБТ осуществляется путем непосредственного посева мокроты на твердые питательные среды с добавлением определенных концентраций ПТП (см. табл.). Результаты прямого микробиологического метода определения лекарственной устойчивости МБТ учитываются на 21 — 28-й день, что позволяет в этот срок провести коррекцию химиотерапии.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного через месяц применения было выявлено транзиторное повышение «печеночных» трансаминаз при отсутствии клинических проявлений поражений печени. Печеночные тесты нормализовались без отмены препарата при назначении гепатопротекторов.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
Литература
1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.